最强大脑高峰论坛
安罗替尼病例分享
神外前沿讯，在哈尔滨近期举行的“最强大脑高峰论坛”（详见会议简讯）上，医院神经外科/全军神经外科研究所王汉东教授团队潘灏博士在病例分享环节做主题为《新型TKI抑制剂安罗替尼治疗弥漫中线胶质瘤1例》报告。
报告中的该患者年1月手术，病理诊断弥漫中线胶质瘤，H3K27M突变，WHOIV级，同时伴有PDGFRA扩增、突变，MET扩增；年3月术后放疗+安罗替尼+替莫唑胺化疗；放疗即将结束至年10月，该患者自行将安罗替尼停药，之后肿瘤明显进展；然后建议继续联用安罗替尼治疗，至年12月和年3月复查磁共振可见，肿瘤得到控制。
潘灏博士最后称，从该病例来看，安罗替尼治疗弥漫中线胶质瘤有一定效果。该患者从治疗到今年6月生存期为16个月，下一步再继续做复查和随访。
病例分享环节由医院脑系肿瘤科王晓光教授、首都医院神经外科李守巍教授、医院第六医学中心(医院）神经外科孙君昭教授主持；医院放射治疗科李丹明大夫、哈尔滨医院神经外科苏君大夫、中国医院放疗科张振勇大夫、医院神经外科王裕大夫等参加讨论和点评了病例分享环节。
以下是潘灏医生带来的病例分享内容：
案例讲解1.简要病史
xx，49岁女性患者，既往体健，主诉为反复头晕20余天入院；查体：下肢深感觉（位置觉）减退。
辅助检查：头颅MRI示颅内多发占位。
2.术前影像（-12-23）
潘灏：术前影像，双侧丘脑内侧病灶，在小脑右侧T2flair高信号，没有明显的强化，只有小脑病灶有一个点状的强化，有高灌注的表现，波谱分析这两个病灶点都有胆碱(Cho)增高NAA下降的表现。
所以我们在术前讨论考虑是多发胶质瘤，病变在中线部位。
3.手术策略选择
潘灏：我们外科医生最关心的是手术切除哪个部位的肿瘤，能否实现全切。像这种部位多发的病灶，两个病灶相隔较远，且累及双侧丘脑内侧这样的结构，若做一次手术全切除，影响功能的可能比较大；我们考虑做部分切除，先行小脑蚓部肿瘤切除，主要是这部位手术切除，对患者生活质量影响小，而三脑室壁肿瘤全切除，可能对于术后KPS评分影响大；另外影像学提供证据看，两个部位的病灶没有明显的差异，这样诊断偏倚移可能性小。
年1月8日，行小脑病灶切除术。
4.术后影像（-1-13）
潘灏：术后的磁共振显示，小脑部位肿瘤基本上全切除。
5.病理
潘灏：整体是弥漫肿瘤细胞的表现，高倍镜下看到有异形，也有血管增生。
免疫组化标记示肿瘤细胞GFAP强阳，IDH阴性，H3-K27M阳性，Ki-67较高，约20%+
“右侧小脑(占位)”切除标本:弥漫性星形细胞瘤(组织学形态类似于WHOⅡ级)，结合临床(肿瘤发生部位)及免疫组化标记结果不除外弥漫性中线胶质瘤(WHOⅣ级)
分子病理
IDH1/2野生、没有1p/19q共缺失、H3F3A突变p.K28M%
既往文献报道，位于不同解剖部位的H3K27M突变型胶质瘤预后大致相同；多因素分析证实H3K27M突变是OS的唯一独立预测指标（P=0.）
整合诊断：弥漫中线胶质瘤，H3K27M突变，WHOIV级
6.医院数据（.12-.12）
潘灏：此前我们也对这类病例进行过简单汇总，三年左右时间大概有11例H3K27M突变的病例，此外有20例中线部位H3K27M野生的肿瘤进行对照。这批数据比较的趋势看（或许病例数可能不够多），H3K27M突变的预后更差，但是统计学差异没有出现。
7.复查（-2-18）
潘灏：该患者是弥漫中线胶质瘤，而且行部分切除肿瘤，预后相对比较差，所以当时讨论结果是尽可能早点给该患者做治疗。放疗前的年2月18日，复查磁共振，尤其是三脑室边的病灶又增大，三脑室受压比较明显。
8.放疗
双靶区分别勾画，丘脑依据T2Flair，小脑瘤腔依据T1增强；GTV外放2cm形成CTV；剂量54Gy，30次分割。
9.化疗
放疗期间，按标准的STUPP方案，替莫唑胺(TMZ)75mg/m2/d同步；
该患者MGMT启动子甲基化阴性，在放疗结束后考虑给剂量密度方案；
潘灏：但对于像这样的患者，标准方案治疗后，即使用了剂量密度方案后，效果可能不是很好，此外，我们还能做些什么？
我们再回来看患者分子病理，MET、PDGFRA突变和扩增，这些是和血管生成相关的分子指标。
安罗替尼的选择与考虑1.GBM中的血管生成
潘灏：在胶质瘤里做了很多抗血管生成相关的临床试验，目前的结果来看，贝伐单抗可以改善PFS、但对OS无明显影响，效果并不理想；
2.REGOMA：REGvs.LOM
瑞戈非尼与洛莫司汀相比，显著延长复发GBM患者的PFS和OS，且多亚组均有获益。
潘灏：去年进入NCCN指南的瑞戈非尼，它的二期临床对复发胶母有效：
瑞戈非尼的靶点Ret、VEGFR、PDGFR等，实际上国产安罗替尼也有类似的靶点，只是还没有出临床实验结果，是否对PFS和OS有同样效果呢？
3.安罗替尼（anlotinib）
多靶点作用机制，减少脱靶风险；体外实验证实对胶质瘤有良好的抑制作用。
4.安罗替尼治疗复发GBM病例报道
安罗替尼在此例复发GBM患者中有效性良好。
5.安罗替尼治疗FGFR3-TACC3融合突变的复发GBM病例报道
2次复发的GBM患者，既往使用过标准放化疗+贝伐珠单抗，NGS检测显示FGFR3-TACC3融合突变，使用安罗替尼后脑水肿及肿瘤均得到控制，持续17个月。
6.安罗替尼联合Stupp方案治疗新诊断GBM的探索
目前入组患者的mPFS已超过10个月，mOS在12个月以上。
安罗替尼+Stupp方案治疗新诊断GBM展示了初步的良好效果和安全性。
7.我们的经验
潘灏：医院此前也使用安罗替尼治疗了一批病人，以III、IV级复发胶质瘤为主，也有少数新发的；复发的患者在安罗替尼使用之后中位OS大概在6个多月。
该患者MET、PDGFRA突变和扩增，我们想尝试在这种新发患者试用看其效果，所以后续化疗时就给她把安罗替尼加上去了，每天10毫克，联合替莫唑胺剂量密度化疗。
10.化疗方案：
安罗替尼10mg/d联合替莫唑胺剂量密度化疗
11.复查（-4-27）
潘灏：放疗快结束时侯，该患者头痛很厉害，因为肿瘤靠近三脑室内侧壁，容易出现梗阻性脑积水，复查CT未发现脑积水情况，肿瘤稳定。
12.术后6月(-7-02)
潘灏：病灶，尤其是三脑室的病灶出现增大;局部有强化病灶出现。这时侯实际上是患者因自身因素停用安罗替尼，继续替莫唑胺口服化疗。
13.术后9月(-10-13)
自行停用安罗替尼3月，继续替莫唑胺口服化疗→肿瘤进展→建议继续联用安罗替尼。
潘灏：自行停用安罗替尼3月，继续替莫唑胺口服化疗
其实这时候，该患者症状明显加重，患者家属说患者精神状态很差，头痛厉害，而且认知反应等都有所下降。原有病灶增大，出现丘脑后部、右侧桥臂的两个新发病灶，可以基本排除放射性坏死可能。考虑肿瘤进展。
14.术后11月(-12-11)
继续联用替莫唑胺+安罗替尼2月→肿瘤控制
潘灏：该患者家属说，继续联用安罗替尼大概半个多月左右能感觉到症状有所缓解，两个月复查磁共振可见肿瘤有所控制。
复查MRI中肿瘤强化减弱，可能是抗血管作用，这种血脑屏障修复的表现，但是从T2高信号区域有明显缩小来看，肿瘤还是有所缩小的，所以联用安罗替尼应该有一定的效果。
15.术后15月(-3-15)
潘灏：复查影像，肿瘤处于相对稳定状态，尤其是左侧丘脑这部分异常信号基本上消失了，右侧丘脑还有团块样的表现，但强化信号基本上也都消失了。
16.治疗时间轴
潘灏：年1月手术，当时病理是弥漫中线胶质瘤，H3K27M突变，WHOIV级，同时伴有PDGFRA扩增、突变，MET扩增；
年3月术后放疗+安罗替尼+替莫唑胺化疗；放疗即将结束至年10月，该患者自行停用安罗替尼，这时肿瘤明显进展；之后建议继续联用安罗替尼治疗，随后年12月和年3月复查磁共振，发现肿瘤有所缓解。
从该病例来看，安罗替尼对于弥漫中线胶质瘤可能有一定效果。该患者到今年6月生存期是16个月，还在继续随访。
该患者现在情况相对稳定，之前我们担心难控制的高血压，包括叠加用药之后骨髓抑制作用等副作用都没有出现。虽然出现骨髓抑制，白细胞有一定下降，但是经过对症支持治疗之后都能够恢复。
本期讲者团队简介潘灏，博士，医院神经外科副主任医师。从事神经外科工作10余年，熟练完成神经外科常见手术。博士及博士后期间针对胶质瘤化疗耐药进行深入研究，相关结果发表SCI论文6篇，并有国自然青年课题、博士后面上项目、江苏省自然青年课题等多项课题。现任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会委员，江苏省神经科学学会神经肿瘤与神经创伤委员会常委，江苏省医师协会神经外科分会委员，南京医学会神经外科专科分会青委副主任委员，江苏省胶质瘤协作组委员，江苏省青年医学人才。
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