——GEMPLE捷易所做，遗传病之需
努南综合征（Noonansyndrome，NS）是一种可由不同的基因突变所致的具有相似临床表现的常染色体显性遗传病。目前常见的致病基因包括PTPN11、SOS1、RAF1、RIT1、KRAS、NRAS、BRAF和MAP2K1，其中约50％的患者是由于PTPN11突变所致，而已报道的突变类型达种。NS典型的临床表现包括特征性面容、身材矮小、先天性心脏病、不同程度的发育迟缓、神经认知障碍等。国外文献报道发生率1/～1/活产儿，国内暂无准确的流行病学数据。NS患者的发病和死亡主要依赖于先天性心脏病的出现及类型。
病因/致病机制
NS可由不同的基因突变所致，不同的基因导致NS所占比例不同（如表1），这些突变基因编码的蛋白质多为RAS-MAPK通路中的蛋白质，该信号通路调控多种细胞功能（如有丝分裂激活、代谢调控、转录调控和细胞迁移等），是细胞生长的重要调控通路。因此虽然具体的病理生理机制尚不完全明确，但RAS-MAPK通路异常可以解释大多数的临床表型。表1相关的突变基因
临床症状
目前已有报道表明基因型和表型之间的关联性，不同基因型的NS患者可能会出现不同的表型，但对于特定基因型并无专一的表型。1、典型面容：NS的面部特征随年龄变化较大，其中中青年儿童最为显著。所有年龄的患者都具有的关键特征有双耳位低，后旋，耳廓厚上睑下垂（上眼睑丰满或下垂），眼距宽，内眦赘皮，双眼外角下斜；可能有蓝色或蓝绿色的虹膜。儿童期的患者还可能有前额饱满，后发际低，鼻短，鼻梁低，鼻尖饱满；唇厚，鼻唇沟深而宽直达上唇等。2、身材矮小：出生时正常，但通常1岁后逐渐出现矮小的症状。另外，NS患者常会出现不同程度的发育迟缓，其骨龄常落后，部分成年身高可达正常下限水平。3、心血管方面：50％～80％患者有先天性心脏病，肺动脉瓣狭窄最常见，其他的包括肥厚型心肌病和/或房室隔缺损、肺动脉分支狭窄等。另外，在约90%的NS患者中发现虽然没有心脏结构缺陷，但有异常的心电图，最常见的表现包括心电轴极度右偏伴胸前导联QRS波逆时针旋转，V1导联心电轴左偏、左前支不全传导阻滞或RSR波形。4、精神运动发育落后：婴幼儿期运动发育落后；50％学龄期患者出现协调能力差；25％学习障碍，6％～23％IQ低于70；部分患者语言能力差，约72%的患儿发音缺陷，但通常对言语治疗反应良好，成年患者易有抑郁情绪，也有报道此病患者自闭症谱系表现发生率较高。
5、宽颈或蹼颈。6、胸廓异常：NS患者可能会出现鸡胸或漏斗胸。7、乳距宽。8、男性隐睾症：60％～80％男性患者合并隐睾，同时可能存在支持细胞功能障碍，可致生育障碍。9、凝血功能异常：大多数NS患者有异常的出血史或瘀伤史。凝血筛查（例如凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、血小板计数和出血时间）可能显示异常。特异性检测应确定特定的凝血缺陷，如血管性血友病、血小板减少症、各种凝血因子缺陷和血小板功能障碍。10、其他方面：淋巴管发育不良（四肢背侧淋巴水肿最为常见）；常有轻度的肾脏异常（肾盂扩张、双输尿管畸形、孤立肾、肾发育不良、远端输尿管狭窄等），男性精子生成障碍；眼部异常（斜视，眼颤等），皮肤牛奶咖啡斑和雀斑，四肢毛囊角化症，Ⅰ型阿诺德-基亚里畸形，脑积水，肝脾大，恶性肿瘤发生率增加，青少年粒单核细胞白血病（JMML）等。11、宫内表现：母亲孕期羊水过多，胎儿颈部透明带增宽，胎头相对较大，心脏和肾脏异常，淋巴发育不良等。
辅助检查
1、染色体核型分析：NS患者存在面容特殊、多发畸形和多脏器受累，首先要除外染色体病，尤其当患者是女性时。
2、心电图：典型心电图改变包括心电轴极度右偏伴胸前导联QRS波逆时针旋转，V1导联心电轴左偏、左前支不全传导阻滞或RSR波形。
3、心脏超声：最常见的心脏异常是肺动脉瓣狭窄或伴肺动脉瓣发育不良，其次为房间隔缺损、肥厚性心肌病和部分房室通道缺损；其他心脏彩超异常包括动脉导管未闭、主动脉瓣狭窄、二尖瓣病变、肺动脉瓣上狭窄、室间隔缺损和法洛四联症等；少见改变包括肺动脉高压、肺动脉闭锁、扩张型心肌病、限制型心肌病、冠状动脉异常和主动脉根部扩张等。
4、腹部超声：患者可能有先天性肾脏发育异常，包括肾盂扩张、双输尿管畸形、孤立肾、肾发育不良、远端输尿管狭窄等。少数患者有脾大或肝脾大。
5、血常规：NS不直接造成血常规改变，但是，当出现血液系统并发症和脾大时，可能有相应的改变。
6、头颅MRI：中枢神经系统结构异常不常见，但可能有Ⅰ型阿诺德-基亚里畸形和脑积水。7、听力检测：患者可有神经性或传导性耳聋。诊断
NS的诊断主要依据临床表现、染色体检查正常和基因检测。1、临床表现：典型的面容特征，矮小，先心病，发育落后，颈蹼，胸廓异常，鸡胸或漏斗胸，乳距宽和男性隐睾等。2、临床诊断标准：依据VanderBurgtI等年建议的临床诊断标准，确诊需要基因检测结果确定。表2临床诊断标准3、基因诊断：确诊需要检出相关基因的致病变异。建议利用二代测序分析方法，选择包括已知8个致病基因（PTPN11、SOS1、RAF1、RIT1、KRAS、NRAS、BRAF和MAP2K1）的基因panel测序或全外显子分析。
此疾病需要与特纳综合征、嵌合型22-三体征、Costello综合征、伴生长期毛发松动的Noonan样综合征、神经纤维瘤病Ⅰ型、Cardiofaciocutaneous（CFC）综合征、LEOPARD综合征等疾病进行鉴别诊断，其中前两种疾病可以由染色体核型分析进行鉴别；Costello综合征、伴生长期毛发松动的Noonan样综合征和神经纤维瘤病Ⅰ型，这三种疾病的致病基因或致病位点与NS致病基因完全不同，可以由基因检测进行鉴别；Cardiofaciocutaneous（CFC）综合征的临床表型与NS的临床表型有很大的重叠，但其病情多数情况下更为严重，可以结合其特有的临床表型和基因检测结果进行鉴别；LEOPARD综合征虽然和NS的致病基因相同，但具有独特的临床表型，可以结合基因检测结果进行鉴别。
图3Noonan综合征诊疗流程
治疗
目前此病尚没有根治方法，建议定期随诊和对症治疗。1、随诊：常规体检和生长发育、语言、智力行为评估；定期心电图、心脏超声、肝脾和泌尿系统超声、凝血功能、眼科和听力检查等。2、对症治疗：智力发育落后，心脏和泌尿系统疾病，凝血功能障碍（应避免使用阿司匹林，因为它可能加剧出血），听力和骨骼异常等，建议在专科医生指导下治疗，以改善生活质量。
3、矮小治疗：美国FDA和欧洲已经批准生长激素用于NS所致矮小。生长激素治疗NS的适应证包括身材明显矮小、GH-IGF-I轴受损和有明确生长激素治疗效果的病人。美国建议剂量可达0.mg/（kg·d）。目前，在国内生长激素尚无治疗NS的适应证。4、遗传NS为多为常染色体显性遗传病，但当致病变异发生在LZTR1基因时，则可能存在常染色体隐性遗传模式。如果患者是新发突变，此时其父亲/母亲未受影响，那么再次生育再发风险＜1％，但仍然高于正常人。如果患者有阳性家族史，那么需要对所有患者及及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。
案例分享
临床信息：男，12岁。矮小、颈蹼、盾牌胸，肘外翻，骨龄落后，GH部分缺乏。相关检查结果：垂体微腺瘤，隐睾丸。家族史：父母暂无表型。检测方案：GEMPLE捷易-全外显子检测项目（单人）检测结果：
结果说明：1、PTPN11基因与3种遗传性疾病相关，目前文献大多报道p.Tyr62Asp与努南综合征1型相关，结合受检者的临床表型，我们初步认为受检者是努南综合征1型的可能性大，初步判断可以解释受检者的临床表型。2、努南综合征1型患者罹患恶性肿瘤、幼年型粒单核细胞白血病、多发性巨细胞肉芽肿（骨、关节、软组织）的风险升高，建议行肿瘤监测。需咨询遗传病检测，可联系捷易当地工作人员
捷易基因-
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