《ReviewsinEndocrineMetabolicDisorders》杂志年6月21日刊载[21(2)-]瑞典BurmanP,和澳大利亚的LambL，McCormackA撰写的综述《替莫唑胺治疗进袭性垂体肿瘤-目前的认识和未来的展望。Temozolomidetherapyforaggressivepituitarytumours-currentunderstandingandfutureperspectives.》（doi:10./s---y.）使用替莫唑胺(TMZ)治疗处理进袭性垂体肿瘤(APT)，显著改善了临床结果和长期生存率，已经彻底改变了在这一领域的临床实践。该药的应用现在已经得到认可，但是大量的患者对治疗没有反应，并且中止替莫唑胺(TMZ)治疗后复发是常见的。临床医师仍面临许多挑战，如适当的患者选择、治疗持续时间和联合治疗的作用。本综述将探讨替莫唑胺(TMZ)治疗治疗进袭性垂体肿瘤(APT)的作用机制、治疗方案和持续时间；预测治疗反应和患者选择的生物标志物；以及目前TMZ联合其他药物治疗管理的证据。引言替莫唑胺(TMZ)治疗包括垂体癌的进袭性垂体肿瘤(APT)的疗效被发现，为这些具有挑战性的肿瘤的治疗提供了前所未有的实践改变。在年发表的第一例TMZ病例报道之前，使用了各种化疗方案，其反应最多是部分性和暂时的。垂体癌(PC)患者预后差，生存期不足1年。在有了TMZ以后，进袭性垂体瘤（APT）患者的长期生存率有了显著提高，对TMZ治疗有反应的患者的5年总体生存率高达90%。目前，文献中有多个独特的病例，涉及多个病例报告和多个病例研究系列，其中包括由欧洲内分泌学会(ESE)的一个工作组开展的一项国际调查中产生的例患者的最大队列。鉴于APT的罕见性，在这一领域进行任何正式的临床试验都是不太可能的。对前40例已发表的病例的分析显示，反应率为60%。从那以后，病例系列研究被用来缓和最初成功病例的报道所带来的对TMZ反应率的过度陈述。ESE大型调查的目的是借鉴国际经验，包括阳性和阴性，以更好地确定TMZ在APT治疗中的真实疗效。例名患者的总体应答率(包括部分性和完全的肿瘤复原)为37%。然而，大约三分之一接受TMZ治疗的患者病情稳定，这也有显著的临床益处。现在，在最初的病例报告十多年后，该领域首次发表的指南建议将TMZ单药治疗作为APT治疗管理的一线化疗。在临床实践中对APT应用TMZ已经根深蒂固（firmlyengrained）。然而，医生现在面临着其他临床窘境（quandaries）。对于需要补救性治疗的垂体癌患者，启动TMZ治疗几乎无需犹豫（hesitancy），然而，对在初次手术后出现肿瘤残余后的患者被发现有不良组织病理学标志物(例如，Ki-67为15%)，是否应该使用TMZ治疗仍存在争议。最近的研究强调了进袭性垂体腺瘤(APA)和垂体癌（PC）的死亡率的可比性。垂体癌（PC）的诊断是明确的，需要证明其转移扩散到蝶鞍外。在ESE指南中，根据临床情况选择将尽管使用最佳的标准的多学科治疗，仍显示有临床相关性肿瘤生长的侵袭性垂体肿瘤定义为进袭性垂体肿瘤（APT）。因此，最困难的问题之一是适当的病人选择。其他的挑战包括对治疗有反应的患者需要继续治疗多长时间，包括放疗在内的联合治疗可能在改善反应，特别是持久性方面的作用，以及在治疗中止后复发的是否应重新复用（retrialled）TMZ治疗。在这篇综述中，我们解决了这些问题，并提出了未来的调查渠道，以提高我们对TMZ的了解和使用TMZ以治疗这些罕见但具有破坏性的肿瘤。2替莫唑胺治疗2.1作用机制替莫唑胺（TMZ）是第二代烷基化化疗药物，口服给药后的生物利用度接近%，对中枢神经系统有良好的渗透性（penetration）。年，该药被批准为多形性胶质母细胞瘤的一线药物治疗，并被用于包括晚期神经内分泌肿瘤等多种实体性肿瘤。TMZ作为一种前药（pro-drug），被转化为一种高度反应的甲基重氮离子（methyldiazoniumion），这是与DNA形成甲基加合物所必需的，导致细胞毒性。甲基化发生在N7位点的鸟嘌呤(N7-MeG,60%-80%)、N3腺嘌呤(N3-MeA,10%-20%)和O6-鸟嘌呤(O6-MeG,5%-10%)(图1)的DNA碱基处。大多数的TMZ细胞毒性是由O6-MeG损伤引起的。烷基化鸟嘌呤被误读为腺嘌呤，在DNA复制[19]过程中与胸腺嘧啶(而不是胞嘧啶)配对。错配激活了DNA错配修复途径(MMR)，MMR通过切除胸腺嘧啶、用胞嘧啶取代胸腺嘧啶和重新插入胸腺嘧啶来驱动能量消耗循环，直至胸腺嘧啶耗尽。O6-MeG损伤最终不能被MMR修复，存留在相反的链上，导致复制叉阻滞（replicationforkarres），然后DNA双链断裂（doublestrandbreaks），这有力刺激了细胞凋亡。图1TMZ可引起如O6-甲基鸟嘌呤(O6-meG)、N7-甲基鸟嘌呤(N7-meG)和N3-甲基腺嘌呤(N3-meA)等细胞毒性DNA损伤。(i)MGMT(O6-megDNA甲基转移酶)通过将烷基基团的共价转移到保全的活性位点半胱氨酸上，去除O6-烷基鸟嘌呤DNA加合物，使鸟嘌呤恢复正常。从O6-meG接收甲基基团后，MGMT被灭活，并受到泛素介导的降解。如果一个O6-meGDNA加合物逃脱了MGMT修复，它就会在DNA复制过程中与胸腺嘧啶形成碱基对。(ii)反复出现的胸腺嘧啶的O6-meG错配的碱基对被错配修复(MMR)通路识别，造成修复无效循环，导致细胞死亡。(iii)碱基切除修复(BER)途径能有效修复N7-meG和N3-meADNA加合物，通常对TMZ的细胞毒性贡献不大。无嘌呤内切酶(APE1)识别缺失的碱基位点，并在单链磷酸二酯主链上创建一个“缺口”，然后DNA糖基化MPG(=ANPG)去除受损的碱基。DNA聚合酶接着插入正确的碱基，DNA连接酶通过封闭缺口完成修复。BER通路被例如抑制剂甲氧胺(MX)所阻断，导致链断裂、复制中断，并增加TMZ的细胞毒性。MGMT(O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶)是一种关键的DNA修复酶，通过将TMZ添加的O6-甲基转移到其自身来抵消TMZ的药物作用。鸟嘌呤因此恢复到它的正常形式(图1)。在这个过程中，酶变得失活和降解(因此被称为自杀酶)。每加工一个甲基，消耗一个MGMT分子；该蛋白需要全程合成(denovosynthesis)来补充。因此，肿瘤MGMT低则有利于药物作用，反之，MGMT含量高可能导致对TMZ耐药。TMZ诱导的N3-腺嘌呤和N7-鸟嘌呤等其他位点的甲基化可被另一种DNA防御系统即基底切除修复(BER，baseexcisionrepair)快速检测到(图1)。2.2.治疗方案替莫唑胺（TMZ）的标准治疗方案为(一个周期)每28天，每天mg/m2，连续5天，在随后的周期中，根据患者的耐受性增加到mg/m2。根据“Stupp方案”，文献中该方案已应用于绝大多数进袭性垂体肿瘤（APT）患者，是治疗胶质母细胞瘤的标准方法。在“Stupp方案”中，TMZ治疗开始时连续6周每天75mg/m2并联合放疗，然后是6-12个月的标准TMZ单药治疗。替代方案，如“剂量-密度”（dose-dense）方案，提供较低的TMZ剂量，周期较长，如28天中的21天每天50mg/m2，并已用于少量的进袭性垂体肿瘤（APT）。理论上，这些给药方案被认为会消耗肿瘤的MGMT储备，从而增强TMZ的疗效，虽然在胶质母细胞瘤研究中，这些方案与标准给量方案的疗效相似，并与增加的骨髓毒性相关。2.3.副作用、预防和监测替莫唑胺（TMZ通常有良好的耐受性），虽然据报道，在对APT的研究中大约一半的患者出现副作用，但大多数是轻微的，据报道，有15%的患者由于副作用而中断治疗。最常见的副作用是疲劳，其次是恶心/呕吐和骨髓抑制。在进一步的治疗周期中，时常，减少TMZ的剂量或推迟，可以促进治疗的继续。在垂体病例中，已有报道严重的血小板减少会导致脑转移瘤的出血。据报道有两例听力丧失，这在非垂体疾病患者中很少会遇到。肝脏毒性并不常见，但可能会在同时使用酮康唑治疗皮质醇增多症的情况下发生。如果TMZ与其他(如干扰素或沙利度胺[thalidomide]等)抗肿瘤药物联合使用，也可能出现显著的副作用增加。目前尚无垂体患者在TMZ治疗后发生血液恶性肿瘤的报道，尽管在治疗多年后的胶质瘤患者中有这样的病例报道。根据上市后的监测数据，接受TMZ治疗的患者的绝对风险非常低(低于人群的万分之一)。预防性使用昂丹司琼（ondansetron）等止吐药物，应在TMZ治疗标准周期的5天内使用。在TMZ治疗期间，也可能需要使用通便药物（laxatives）。在活动性库欣综合征的背景下，使用高剂量糖皮质激素、明显的淋巴细胞减少症或同步进行放疗时，患者应接受预防性的复方新诺明（甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑trimethoprim-sulfamethoxazole）治疗，以预防肺孢子菌肺炎（Pneumocystispneumonia）。应该在28天周期的第22天获得完整的血液学特征检查（haematologicalprofile），这被认为是发生中性粒细胞减少症（neutropaenia）谷值（nadir）的危险期。在中性粒细胞计数超过1.5x/L和/或血小板计数超过x/L之前，不应再进行TMZ治疗。建议在基线、第一个周期的中点和随后的每个周期之前,以及中断治疗后的一个月内监测肝功能检查。2.4评估反应在首次评估肿瘤对治疗的放射影像学反应之前，建议先进行三个月的TMZ治疗试验。在早期的法国研究系列中，那些表现出对治疗有耐药性的患者，在持续治疗14个月后，肿瘤仍持续进展3个月以上。Bengtsson等发现首次出现治疗效果指征的中位时间为3个月，范围为1-6个月。据报道，在ESE的调查中，59%的最大的肿瘤反应，发生在6个月。放射影像学反应可以定义为完全的(没有可见的肿瘤残留)或部分的(肿瘤大小减少超过30%)；完全(激素水平正常)或部分(激素水平降低20%以上)的生化反应。在ESE的调查中，完全的放射影像学反应的发生率为6%，低于部分的放射影像学反应的31%的发生率。同样，完全的生化反应比部分的生化反应少见，分别为19%相比24%。在个别患者中，生化反应通常与放射影像学反应相一致，尽管出现激素水平的显著降低更为常见(在ESE调查中53%的功能性肿瘤降低了75%以上)，且其降低程度大于肿瘤大小的缩小程度。此外，在最近的德国研究系列中，持续的激素减少超过了最大的放射影像学反应，存在8个月(范围1-个月)。2.5反应的持久性已报道替莫唑胺（TMZ）用于进袭性垂体肿瘤（APT）停药后5-11年，有显著的持久的（sustained）治疗效果。肿瘤完全消退的患者可能更有可能增加反应的持久性。在最近的一个病例中，在TMZ停药后观察到8年的疾病稳定，虽然在这个病人中，不能排除有叠加的贝伐珠单抗的治疗的增强效果。同样，Tanaka等报道在停用TMZ后，进行放疗作为巩固性治疗，有7年的无疾病生存。遗憾的是，TMZ治疗后，对于有初始反应或病情稳定的患者，肿瘤的进展是很常见的。ESE调查报告的中位进展时间为12个月，在意大利队列中有59.1%的患者，在停止TMZ治疗2年后显示有持续的疾病控制。2.6治疗持续时间对于在临床上对TMZ有显著反应的(快速生长的肿瘤肿瘤消退或生长停止)患者，建议至少进行6个月的治疗。然而，指导对治疗时间长短作出治疗决定的证据是有限的。到目前为止，根据Stupp治疗胶质母细胞瘤方案，大多数已发表的病例接受了6到12个月的预处方治疗（pre-prescribedtreatment）(在ESE调查中，中位数为9个月)。此外，接受治疗超过12个月或更长时间的患者更常见的是对TMZ治疗有反应者。不过，有新的数据表明，较长的治疗疗程可能会导致持续性缓解率的提高。在法国的多中心队列中，接受TMZ治疗的患者的中位无复发生存期为57个月，接受TMZ[8]治疗的患者中位无复发生存期为18个月，接受TMZ治疗的患者中位无复发生存期为18个月。在对41例对TMZ有反应者的系统分析中，接受治疗超过12个月的患者的5年总体生存率有升高的趋势(91.7%相比54.1%)。因此，对耐受治疗和获得持续的临床益处的患者，可能会考虑较长的治疗持续时间。虽然对TMZ诱发形成突变和(如骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病和急性淋巴细胞白血病等)血液恶性肿瘤仍存在理论上的
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