胎儿异常综合征的外显子组测序新型表型

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胎儿异常综合征的外显子组测序：新型表型-基因型发现

EuropeanJournalofHumanGenetics()

摘要

大多数严重胎儿异常综合征的单基因病因尚不清楚。我们的目标是使用外显子组测序（ES）来增加我们对因果变异和与特定胎儿表型相关的新候选基因的了解。我们在一个由19个家庭组成的队列中使用ES，其中一个或多个胎儿表现出独特的异常模式和/或表型复发，其致死结果的风险增加。在12个家庭中确定了候选变异体（63％）;其中6个确实得到了明确的诊断，包括公认的疾病基因（MKS1，OTX2，FGFR2和RYR1）的已知或新型变异，以及描述新胎儿表型的新疾病基因的变异（CENPF，KIF14））。我们在临床和功能评价（SMAD3，KIF4A和PIGW）后鉴定了可能导致变异的变异，并提出了由功能和跨物种表型证据支持的早期人类发育疾病的新候选基因（PTK7，DNHD1和TTC28）。我们描述罕见和新颖的胎儿异常综合征，并突出ES的诊断效用，但也有其对发现的贡献。产前ES的未来应用的诊断产量将取决于我们增加我们对胎儿发育期间特定表型-基因型相关性的知识的能力。

介绍

出生缺陷是工业化国家围产期致死率的主要原因[1]。随着高分辨率超声的发展，胎儿结构异常现在在怀孕期间越来越早被发现，这引起了对父母和医疗保健提供者的诊断，病因，预后和复发风险的质疑，特别是在存在多个胎儿异常的情况下可能表明先天性畸形综合征。产前高分辨率染色体微阵列分析将允许在排除频繁的非整倍性后诊断多达10％的妊娠中的因果拷贝数变异，但80-90％的家庭仍未确诊。如果基于临床症状怀疑特定的单基因实体，则可以指示有针对性的分子检测。2]。外显子组或基因组方法现已在常规临床遗传学服务中用于诊断患有发育障碍的患者。然而，直到最近，胎儿异常表型的描绘受到越来越多的

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