论坛导读：成人脑室内出血（intraventricularhemorrhage，IVH）常导致高病死率、高病残率，后果严重。IVH并发的慢性脑积水是出血后脑积水（posthemorrhagichydrocephalus，PHH）的一种类型。成人IVH的类型一般分为原发性和继发性两类，其中继发性IVH占到90%以上，50%IVH病人预后差与继发脑积水有关。目前对于IVH并发慢性脑积水的机制尚不明确。本文结合国内外权威文献，对慢性脑积水的发生机制及其预防进行综述。
1.血凝块
脑出血后早期大量的血液在脑室系统及蛛网膜下腔扩散，凝结成块，干扰脑脊液正常吸收与循环，最终可能导致脑积水。脑室内血凝块会堵塞第三脑室中脑导水管及第四脑室脑脊液流出通道，引发急性非交通性脑积水，需急诊开颅行血肿清除术、脑室外引流或持续腰大池引流等外科治疗。早期发生急性非交通性脑积水是并发慢性脑积水的危险因素。继发慢性脑积水是由于脑脊液吸收障碍，引起脑脊液水流动力学改变，造成脑室扩张。
对IVH病人早期行溶栓治疗会减少慢性脑积水发生，应用最广的溶栓制剂有尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-typeplasminogenactivator，uPA）和组织型纤溶酶原激活物（tissueplasminogenactivator，tPA）。有学者比较tPA和uPA在IVH模型中的安全性和有效性，这两种溶栓药物在血栓溶解方面表现出类似的效果，但tPA较uPA对IVH病人神经元损伤及毒性作用大。此外，CHEN等建立兼具颅内出血和IVH特点的动物模型，更加符合临床病人的发病过程，其对脑内血肿在PHH发展中的作用进行研究，发现脑内血肿会加剧铁在脑组织和脑脊液中的积累，加重脑积水。近期临床研究发现：脑出血合并脑室扩张行去除阀门的直管分流效果显著。
2.红细胞
在亚急性期，破入脑室内的红细胞开始裂解并释放大量血红蛋白。红细胞裂解是通过激活补体触发膜攻击复合物的形成而引起的，红细胞裂解是脑出血后引起损伤的途径，早期抑制补体及增强小胶质细胞和巨噬细胞的吞噬作用，可抑制脑积水的发生。有学者发现：在大鼠脑室内注射血红蛋白的模型中，脑室扩大近3.6倍。GRAM等证明脑室内血红蛋白增加脑脊液中肿瘤坏死因子-α以及脑室周围组织损伤，促进炎症反应，引起脉络丛损伤，参与脑积水的发生。故IVH后早期增强吞噬细胞的吞噬作用可加快脑室内红细胞的清除，减缓脑积水的发展。
3.凝血酶
凝血酶在脑出血后立即在脑室内产生，并且凝血酶参与脑出血后早期的颅脑损伤。在一项大鼠模型的研究中，将凝血酶注入脑室内，引起大鼠脑室显著扩张和脑室壁室管膜纤毛严重损伤，形成脑积水，并且注射蛋白酶活化的受体拮抗剂可有效抑制凝血酶诱导的脑积水。有学者将乙酰唑胺用于凝血酶诱导的脑积水，具有抑制作用，为其治疗脑出血后继发脑积水提供证据。因此，控制凝血酶可能成为IVH并发慢性脑积水潜在的治疗方法。
4.铁离子
铁离子源于红细胞裂解，其将会沉积到脑室壁，并会随着脑脊液的循环通路扩散入蛛网膜下腔。血红蛋白和铁离子在IVH后脑积水的发展中起着关键作用。GAO等将铁离子注射入大鼠的脑室内，发现大鼠脑室室管膜纤毛出现缺失，脑室发生扩张，表明室管膜纤毛损伤会造成脑脊液循环动力学改变，更易发生脑积水。最近一项研究表明：在脑室内注射血红蛋白会导致脂质运载蛋白-2（lipocalin2，LCN2）上调，而LCN2是一种参与铁处理的蛋白质，上调后引起脑室扩张。此外，LCN2基因敲除后小鼠脑室扩张减少，表明LCN2参与血红蛋白介导的脑积水，可能是PHH的治疗靶点。
有研究学者基于铁离子诱发脑积水的研究，发现去铁胺（deferoxamine，DFO）可减少IVH诱导的脑积水，这一发现首次揭示铁在脑积水发展及形成中的潜在作用。在成年大鼠的脑室内注射溶解的红细胞，会导致脑室扩张，单独输注铁也证明会导致脑室扩张，此外，联合注射DFO可显著减轻裂解红细胞诱导的脑室增大。除DFO外，有学者在脑出血大鼠模型中使用具有铁螯合活性的替代药物米诺环素，其降低脑脊液内铁超载，减轻脑积水，从而为预防IVH后脑积水提供一种有发展前途的替代疗法。以上研究均证实：铁离子在IVH并发脑积水中扮演着十分重要的角色。但目前关于铁螯合剂用于蛛网膜下腔出血后继发脑积水的临床研究及疗效分析缺乏报道。
5.TGF-β1和蛛网膜下腔纤维化
TGF-β1主要由血液中血小板释放，通过增加细胞外基质蛋白的合成，促使蛛网膜下腔发生纤维化，最终导致脑积水的形成，由此表明：TGF-β1在IVH后脑积水发展中发挥重要作用，通过使用TGF-β1抑制剂核心蛋白聚糖（decorin），可明显抑制TGF-β1引起的侧脑室扩张，降低IVH后脑积水的发病率。但IVH晚期蛛网膜下腔的纤维化是不可逆的。
有学者首次使用高岭土诱导的大鼠模型评价uPA预防脑积水的作用，显示早期脑室内注入uPA可明显抑制蛛网膜下腔细胞外基质沉积，限制蛛网膜下腔的纤维化，减轻脑室扩大。这些数据表明：uPA可能是一种新的治疗脑出血后继发脑积水的临床治疗方法。但上述实验研究也存在一定局限性：首先，高岭土诱导的脑积水与人IVH后脑积水的病理过程存在差异。其次，PHH晚期uPA给药是否能降解纤维化并逆转脑积水尚不明确，仍需要更多的实验及临床研究来验证。
6.水通道蛋白
脑积水与脑室扩大常引起大脑总含水量的净增加，因此水调节改变可能是一个因素。水分子通过水通道蛋白（aquaporins，AQP）在神经细胞膜上流动，在脑脊液的产生和循环中起重要作用，并与脑积水形成有关。其中AQP-4是大脑内最丰富的水通道蛋白，其主要存在于室管膜细胞、星形神经胶质细胞的足突以及基底细胞的表面。有学者通过免疫组化方法观察大鼠IVH模型的AQP-4mRNA的表达，实验组中75%发生慢性脑积水，脉络膜丛立方上皮顶端AQP-4的表达明显增高。
另有研究首次描述AQP-5在脉络膜丛中的表达水平及AQP-1和AQP-5的定位，发现IVH发生后，AQP-5水平上调，AQP-1水平下调，但并未在脉络膜丛中检测到任何AQP-4的表达或存在。仍需进一步了解IVH后脑积水的分子基础为将来的治疗提供干预措施。
7.室管膜和室管膜下损伤
成熟室管膜细胞的形态特征为立方形或柱状，细胞核较圆，染色质呈点状，核仁不明显。细胞表面被微绒毛覆盖，大部分细胞的中央有一簇稍长的纤毛。紧密贴壁的侧缘几乎垂直于脑室壁，但在成人侧脑室的大部分区域缺乏室管膜细胞。室管膜表面损伤常继发于IVH，室管膜损伤会导致脑室萎缩、脑室壁表面层不连续、脑室扩大、神经胶质细胞异常增生和室管膜下花结样细胞簇形成。室管膜表面的完整性受损会导致脑血管壁塌陷，进一步形成非交通性脑积水。此外，室管膜细胞是终末分化的，不能再生，因此，室管膜任何损伤都有可能产生长期影响。室管膜损伤会导致运动纤毛破坏，并可能影响脑脊液流动及脑室下区新生神经细胞的产生和迁移。但对于成年人室管膜损伤与继发脑积水的临床研究尚少。
8.血-脑屏障的改变
血-脑屏障是由血管内皮细胞及星形胶质细胞构成的位于脑细胞和血液之间的屏障，血-脑屏障在物质转运中发挥重要作用，具有选择性通透的特点。脑出血后血-脑屏障破坏将导致脑脊液中蛋白增加，使脑脊液渗透压发生变化，会导致血管源性脑水肿。吴恒浩等研究发现Ⅰ型前胶原前肽（procollagenⅠCpropeptide，PⅠCP）、Ⅲ型前胶原前肽（procollagenⅢN-propeptide，PⅢNP）、透明质酸（hyaluronicacid，HA）及层黏蛋白（laminin，LN）在脑脊液系统出血后慢性脑积水的发生过程中发挥着重要作用，并且TGF-β1促进以上分子的表达。
目前还不清楚渗透压或蛋白质含量变化是否会加重脑积水。综上所述：成人IVH并发慢性脑积水的机制十分复杂，是临床医师亟待解决及研究的难题。目前关于继发性IVH的动物实验较少，且缺乏临床大样本研究，尤其是缺乏针对并发慢性脑积水的相关影响因素及病人预后的研究。
来源：刘宙,赵学明.成人脑室内出血并发慢性脑积水的研究进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,(01):46-48.
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