蔡晨晨 林振浪
作者单位：温州医院医院新生儿科
胎儿脑积水主要指先天性因素引起的脑脊液循环或脑室间隔宽度异常而产生的一类脑部疾病，伴或不伴脑实质破坏及头围增大。通过研究胎儿脑积水的具体发病机制、病因及相关影响因素，有助于在一定程度上降低脑积水的发生率及改善预后。现综述胎儿脑积水的病因、诊断以及各种治疗方法的进展和利弊。一、胎儿脑积水的流行病学
随着围产医学的发展和产前诊断技术的提高，越来越多的胎儿脑积水能够在产前得到诊断。其发病情况与国家医疗水平、经济状况、地理环境乃至文化程度等因素有关。全球胎儿脑积水的发生率为0.48‰~0.81‰，可以发生在胎儿发育的各个阶段[1]。医院对年至年的例胎儿脑积水进行随访分析，除了胎龄过小器官发育不全的胎儿不能明确诊断外，其余的90例胎儿中，24%的胎儿在孕21周即可明确诊断，27%的胎儿在孕22~27周，49%的胎儿在孕28周后明确诊断[2]。
20世纪初，我国有研究调查了胎龄28周至生后7d围产儿情况，脑积水的发生率为0.‰[3]。国内近几年有关胎儿脑积水的报道较少，对广西壮族自治区少数民族例胎龄大于28周的胎儿进行调查，发现胎儿脑积水的发生率为0.‰[4]。年至年在宁夏妇幼保健院行产前超声检查的例孕妇中，产后或引产后证实胎儿脑积水例，发生率为18.‰[5]。这些报道都为单中心数据，非基于区域人口的统计，样本量较少，且我国实行常规产前检查后，不排除一旦有异常即选择早期终止妊娠的可能。因此，报道发生率差异很大，准确发生率仍不清楚。
二、胎儿脑积水的分类
胎儿脑积水是指宫内胎儿发生脑脊液循环异常或脑室增大并获得诊断，包括原发性（先天性）和继发性（获得性）脑积水。原发性脑积水由神经系统畸形导致，如脑脊膜膨出和颅裂等，也包括先天性脑室发育异常，例如脑室带的畸形[6]；继发性脑积水大多继发于胎儿期发生的颅内出血、感染及颅内肿瘤等。
依据传统意义上的脑脊液动力学，可将胎儿脑积水分为交通性脑积水和非交通性脑积水，交通性脑积水是指脑室内注入的染色剂可以通过循环到达脊柱蛛网膜下腔，非交通性脑积水则染色剂不能到达脊柱蛛网膜下腔。
三、胎儿脑积水的影像学研究
胎儿超声及MRI检查可以帮助早期发现脑积水，染色体核型分析、基因检测可协助明确病因。目前，胎儿脑积水主要通过超声检查发现。近年来有学者指出，CT对胎儿脑积水的诊断与后期诊疗过程有一定临床意义[7]，但CT检查对胎儿有不良影响，限制了其在临床的应用。
MRI具有更为细致的分类及定性诊断作用，且低辐射，在临床应用较多。例如，三维稳态干扰序列具有分辨脑室空间、脑脊液性质或密度的能力；相位对比电影成像作为检测脑脊液唯一的非侵袭性技术，可对脑脊液的动力学（流向或流速）或大脑中动脉的动态情况等进行合理分析，获得更为全面的定量资料[8-9]。另外，MRI还可明确梗阻性脑积水的梗阻部位及其程度，并可对脑脊液分流置管术前、术后等情况进行评估。近年来，基于MRI的蛛网膜下腔不成比例扩展性脑积水探测技术用于临床，对脑积水的诊断有一定意义[10]。虽然它的效果在不同个体之间略有差异，但总体而言其所反映的脑脊液情况，对于脑积水的病因判断与诊疗具有重要作用。
多普勒超声具有敏感显影大脑动脉的特点。有研究利用经颅多普勒超声仪对胎儿大脑动脉（特别是大脑中动脉）进行动态监测，发现当大脑动脉血流受阻，血管内压升高，脑室脉络丛分泌大量脑脊液充斥于蛛网膜下腔或脑室内，使得脑室扩大，可为早期发现胎儿脑积水提供一定的参考[11]。
四、胎儿脑积水的病因
人类婴儿期发生的脑积水50%以上来源于胎儿时期的先天性脑积水，病因主要有以下几类。
1.脑脊液循环系统梗阻：脑脊液循环流出道被软组织阻塞，脑脊液聚集于脑室腔内致使颅内压升高，压迫脑室周围皮质，导致神经发育障碍[12]。
2.脑部发育异常：多与遗传有关。胎儿脑积水的发生不仅与基因突变相关，而且具有一定的家族遗传性。先天性脑积水涉及1、6和9号染色体异常，这些染色体与脑部正常结构的形成密切相关，若异常则导致脑室形成障碍或畸形；另外，13-三体同样可以引发先天性脑积水；胎儿中脑脊柱裂病变也与18、21或22号染色体异常有关，后期同样可引发脑积水[13-15]。此外，X染色体异常可引发X相关性脑水肿症[16]。近几年，蛋白质C缺乏引起的胎儿脑积水，也逐渐引起重视[1]。
3.感染：宫内感染，如弓形虫[17]、巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒等对胎儿神经系统发育有严重的不良影响。Zika病毒被证实对胎儿脑积水也有一定的诱发作用[18]。
4.脑室内出血或梗死：胎儿颅内出血后，红细胞破坏、血红蛋白被分解，产生大量自由基（例如铁离子），对胎儿脑白质的发育产生不良后果。另外，脑脊液内可检测到大量的炎症刺激因子（例如白细胞介素-1β和白细胞介素-6等），也会对神经元发育造成进一步损害[19]。如果血凝块吸收不完全，还会造成脑脊液循环阻塞，颅内压进一步增高，引发一系列后遗症。
胎鼠生发基质出血对后期血脑屏障及脑脊液循环会产生不良影响，可造成脑积水和生后生长发育落后[20]。近年有研究发现，PRdomain-containing16（Prdm16）基因（在神经干细胞的生成与功能上有调节作用）缺失或异常表达会影响室管膜的发育，室管膜异常对脑脊液的产生及分布有一定影响，该基因异常表达在显微镜下可见脑室积水伴室管膜下区细胞层厚度变薄[21]。同样，Polycystin-1（PC-1）、Trp73、Yap、Gli3、Ulk4基因表达异常和血管内皮生长因子分泌异常都与脑脊液的产生及后期脑积水的形成有一定关联。这类基因缺失不仅在其他组织和器官上产生一定的畸形表现（涉及全身多发畸形），在脑部的畸变中常涉及室管膜细胞的发育受阻或阻碍神经元的发育/迁移过程，致使神经发育落后。
另外，10-甲酰-四氢叶酸脱氢酶缺乏会阻碍叶酸的生成，阻碍神经发育，对后期脑积水的发生也有一定加剧作用[22]。
五、胎儿脑积水的治疗
胎儿脑积水治疗困难的主要原因在于[23]：（1）脑积水病因涉及孕期各项潜在因素影响，且不易识别；（2）胎儿脑积水的具体演变过程不清楚，病因不可逆或染色体、基因异常者大部分会放弃治疗，使后期研究结果产生偏倚；（3）宫内神经发育的评估存在一定困难，目前较为精准的MRI技术仅能在结构层面进行评估，功能层面需生后长期随访进一步明确[23]。由于胎儿脑积水宫内干预，包括药物及宫内手术（脑室-羊水分流法及脑室-宫内分流法）整体疗效不显著，且存在一定的风险和并发症，近几年研究者多采用动物模型进行相关研究，探讨其治疗机制，评估临床应用的可行性和应用前景。
1.颅内出血后脑积水：胚胎生发基质出血原因较多，孕期慢性或急性损伤都可导致胚胎生发基质的血管破裂，产前超声检查容易发现。
有研究利用ric8a基因突变导致血管结构异常，模拟胚胎生发基质出血后胎儿脑积水的症状。胚胎生发基质的原始干细胞发育过程中，1-磷酸-神经鞘氨醇受体与ric8a基因异常或p38丝裂原活化蛋白酶的降低都可导致胚胎生发基质出血，出血后近半数以上在胎儿时期表现为颅内出血后脑积水[20]。动物研究发现，达比加群作为凝血酶抑制剂能降低急性哺乳动物雷帕霉素靶蛋白活性，对改善早期颅内出血后脑积水有一定作用[24]。另外，转化生长因子-β在颅内出血后脑积水的宫内治疗中具有较好的疗效[25]。
一些轻中度胚胎生发基质出血的胎儿，生后可以施行连续脑脊液穿刺放液[26]、头皮下埋置储液囊引流[27]等治疗。对于重度胚胎生发基质出血伴脑室扩大的胎儿，在B超定位下行脑室-宫内分流法能缓解症状，但有继发性出血和出血后血凝块形成的风险。
对胚胎生发基质出血后血凝块引发脑脊液循环梗阻性脑积水胎儿，可采用纤溶药物（例如尿激酶、链激酶、阿替普酶）治疗[28]。但脑室内注射纤溶药物不能降低生后脑脊液分流术的手术率，反而增加继发性颅内出血的风险。而引流+灌洗+纤溶综合治疗因其技术要求高、需要多学科共同参与以及继发性颅内出血风险高，很难在临床推广而提前终止研究[29]。
因此，胚胎生发基质出血引发的脑积水，目前首选脑脊液引流术，以改善颅内出血和颅内高压等症状。
2.基因缺陷或神经基底层细胞基因突变引发的脑积水：基础研究中发现，通过定位敲除脑积水相关的基因可以成功建立胎儿脑积水模型，在后期予以药物干预，但疗效不佳[30]。
神经基底细胞发育过程中存在细胞间的相互作用和相互影响。神经基底层细胞相关基因的突变将使其正常发育受阻，细胞间联系不紧密，后续可发生各类神经发育异常。近几年，Prdm16基因缺陷成为先天性脑积水的白癜风有什么偏方治疗吗白殿疯的原因
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