晚期NSCLC
晚期NSCLC应采用以全身治疗为基础的综合治疗,放疗改善晚期NSCLC的生活质量从二维放疗时代至今均已证实,但其在延长晚期总生存中价值尚欠缺强有力的循证医学证据。前瞻性非随机研究证实对于部分患者原发肿瘤(原发灶+引流区转移淋巴结)的放疗能改善患者生存,提示全身治疗获益基础上的原发肿瘤放疗可能成为很重要的角色,并已形成重要共识,尤其是对于寡转移患者原发肿瘤的根治性放疗可能更有利,目前尚无证据支持同步放化疗用于Ⅳ期患者的姑息治疗。因此,晚期NSCLC需要放疗,原发肿瘤的放疗是主要推荐,应根据患者的病理类型、分子遗传学特征、是否为寡转移状态、预计生存期、患者意愿、经济情况,以及患者的机体状态制订个体化的治疗策略,以期最大限度地延长患者生存时间,控制疾病进展程度,提高生活质量,建议开展大型前瞻性临床研究
(1)寡转移Ⅳ期
寡转移状态的定义目前尚未统一,转移器官≤3个(纵隔淋巴结转移作为一个器官纳入),转移病灶≤5个等被认为是定义寡转移状态的重要因素。这部分患者如果全身治疗有效(化疗、靶向治疗等),针对残存原发灶和/或寡转移灶的积极局部治疗(SBRT、手术等),可能延长疾病控制时间和患者的生存时间,获得潜在的根治效果。由于缺乏高级别证据,寡转移Ⅳ期患者的巩固局部治疗,应通过多学科讨论决定,建议参加临床研究
(2)寡进展Ⅳ期和其他晚期NSCLC的姑息减症治疗
姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗,以控制局部病变进展、减轻病变进展导致的局部症状、骨转移导致的压迫症状和疼痛,以及脑转移导致的颅高压和神经症状等
①脑转移:随着脑磁共振检查的广泛开展、抗肿瘤药物尤其是EGFR-TKI小分子靶向药物的进展,以及SRT先进放疗技术的进步,使得NSCLC脑转移患者的生存期显著延长。脑转移NSCLC患者治疗前推荐进行GPA或Lung-molGPA分级评估系统评分判断预后。治疗方面,应充分考虑患者的症状、一般情况、脑转移病灶的数目、脑水肿情况及对功能的影响,颅外病灶是否控制、EGFR突变等因素,在全身治疗的基础上,针对脑转移进行多学科讨论制订合理的个体化综合治疗,具体包括立体定向放疗(stereotacticradiotherapy,SRT)、全脑放疗(wholebrainradiotherapy,WBRT)、手术和药物治疗等,以达到控制病灶、改善症状、提高生活质量、延长患者生存时间的目的
a.脑转移病灶的手术治疗可迅速减轻相关症状,获得肿瘤组织进行病理诊断和进行分子检测,主要适用于肿瘤(尤其是4cm或囊性坏死为主的病变)或水肿占位效应重、激素治疗效果欠佳、有脑疝风险或导致脑积水的患者。肿瘤最大径5mm病灶,肿瘤位于脑深部或功能区的转移瘤,如位于脑干、丘脑、基底节等,原则上首选放疗。多项前瞻性随机试验和回顾性研究结果表明对单发脑转移患者手术+WBRT较单纯手术进一步提高生存,术后WBRT显著降低颅内转移和神经系统相关死亡,术后立体定向外科(stereotacticsurgery,SRS)与术后WBRT相比总生存无差别但可更好保留神经认知功能
b.脑转移病灶的立体定向放疗技术包括SRS、分次立体定向放疗(fractionatedstereotacticradiotherapy,FSRT)和大分割立体定向放疗(hypofractionatedstereotacticradiotherapy,HSRT),是先进放疗技术,定位精确、剂量集中、可以最大限度保护周围正常脑组织。主要适应证为≤4个转移灶的治疗,转移灶外科手术后的术区加量辅助治疗,WBRT失败后的挽救治疗等。有限病灶脑转移SRS后加WBRT较单纯SRS可改善脑部病灶控制,但不能提高总生存,且生活质量更差。因此,有条件者推荐首选局部SRT。而对于难治性脑转移病灶[定义为肿瘤≥3cm、位于关键结构(如脑干、视神经装置和内囊)内或附近、WBRT进展后的多个复发进展病灶等],降低分次剂量的HSRT可在保证局部控制率的前提下显著降低治疗相关不良反应。WBRT是脑转移瘤的另一主要局部治疗措施,可缓解晚期肺癌脑转移患者的神经系统症状,延长颅内病变控制时间,但难以达到根治效果。而对于预后很差的肺癌脑转移患者(预期寿命3个月)WBRT获益有限,但亚组分析显示年龄70岁、KPS评分70分和颅外病变控制好的患者仍然能从WBRT中获益。WBRT的常用处方和剂量分割为30Gy分10次、37.5Gy分15次和40Gy分20次。对于就医条件许可的无症状脑转移患者(病灶位于或邻近功能区、脑干等重要部位除外),在密切随诊的前提下可推迟WBRT作为挽救治疗手段
c.随着肺癌脑转移患者的生存时间逐渐延长,需要注意WBRT所致神经认知功能损伤(主要表现为近期及远期记忆力下降),可能与海马结构受损有关。多项回顾性分析结果支持开展保护海马的先进放疗技术。研究结果证明,保护海马的WBRT技术(hippocampalavoidanceWBRT,HA-WBRT)相比普通WBRT可显著降低认知功能障碍,提高患者生活质量;而无颅内进展生存和总生存结果两组之间详近。因此对于多发脑转移的放疗如果条件允许,推荐行HA-WBRT。海马区限量D%(%双侧海马体积的受照剂量)≤9Gy,Dmax(剂量热点体积≤0.03cm3)≤16Gy
d.EGFR突变阳性NSCLC脑转移的最佳治疗策略目前尚无定论。对于无症状的≥3个脑转移灶EGFR基因突变患者,也可先行EGFR-TKIs全身治疗。回顾分析结果显示,对于有限个数(≤4个病灶)的脑转移,一线TKI联合SRS疗效显著优于推迟放疗;但对于多发脑转移灶的一线TKI联合WBRT是否能延长生存,需进一步开展临床试验
②骨转移:以全身治疗为主,根据患者的一般状况、肿瘤病理学类型、病变累及范围和预计生存时间等因素,采取多学科讨论模式制订个体化综合治疗方案。综合治疗包括:肺癌(原发病)的系统治疗(化疗、分子靶向治疗或免疫治疗)和双膦酸盐,必要时结合放疗、手术、止痛治疗等手段。放疗(外照射)是肺癌骨转移姑息性放疗的首选方法,主要适应证包括:有疼痛症状的骨转移灶、负重部位骨转移(如脊柱、骨盆和股骨转移)和骨寡转移SBRT等。常用姑息性处方剂量和分割方式为30Gy分10次、24Gy分6次、20Gy分5次,8Gy1次。单次大剂量放疗适用于非中线骨和无脊髓层面的腰椎和骶骨、即将发生或已发生病理性骨折、行动不便急需解决骨痛者,止痛效果与分次放疗相似,但再放疗和病理性骨折发生率可能高于分次放疗。对于寡转移或者形成软组织肿块的骨转移病灶可适当提高放疗剂量,包括采用SBRT技术
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