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长不大的“粘宝宝”
“粘宝宝”是对粘多糖贮积症孩子的爱称，他们大多“长不大，活不长”。每年的5月15日是“国际粘多糖关爱日”，以提醒我们温暖并鼓励那些粘多糖贮积症患者，更为了缅怀那些过早消逝的生命。粘多糖病也称粘多糖沉积症(承霤病*)，其主要是因降解粘多糖所需要的溶酶体水解酶的缺陷，导致组织内有大量的粘多糖蓄积，从而造成骨骼发育畸形、肝脾肿大、智力障碍和尿中粘多糖排出增多等症状。
粘多糖病是一组先天性遗传疾病，各类型粘多糖病的总发病率约为1:，患者中男性多于女性，多发生于近亲结婚者的后代，多有家族史。目前，临床上将粘多糖病分为8种类型；其中MPS-I型包含3个亚型，后来证实MPS-V型为MPS-IS型，在所有各型粘多糖病中以Ⅰ、Ⅳ型最常见，除Ⅱ型为X性连锁隐性遗传外，其他均属于常染色体隐性遗传病。
近年来，干细胞技术的发展给粘多糖贮积症的治疗带来了新的选择和思路。年美国FDA批准了Athersys公司研发的间充质干细胞疗法MultiStem?用于治疗I型粘多糖贮积症（MPS-I）。当前，越来越多的干细胞治疗粘多糖贮积症的研究正在开展当中，以期为这种疾病的治疗带来更大的突破。
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什么是粘多糖贮积症？
粘多糖是一种长链复合糖分子，可与蛋白质相连形成蛋白多糖，而蛋白多糖又是结缔组织基质、线粒体、细胞膜等的重要组成成分,可沉积于机体的任何部分。
粘多糖贮积症是由于人体细胞的溶酶体内降解粘多糖的水解酶发生突变导致其活性丧失，粘多糖不能被降解代谢，最终贮积在体内而发生的疾病，包括骨骼、神经、肝、脾、血管、心脏瓣膜、淋巴结、骨髓、皮肤、角膜等，引起体格发育畸形、智力障碍和脏器功能损害等。因为出生后不久便出现症状并迅速发展，大多数粘多糖贮积症患者在生命的最初十年内死亡。
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粘多糖贮积症有哪几种类型？
根据临床表现和影像学表现的不同，将粘多糖贮积症分为7个类型，其中粘多糖贮积症Ⅰ、Ⅳ型最为常见且较具特征性，而尤以Ⅰ型最典型，为粘多糖贮积症的原型。
Ⅰ型：可分为MPSI-H(Hurler综合征)、MPSI-S(Scheie综合症)、MPSI-HS(Hurler-Scheie综合征)3个亚型。患者一般出生时表现正常，6个月至1岁开始逐渐出生长缓慢，智力低下。头大且前额突出，呈舟状，眼距增宽。角膜混浊较常见，严重者可失明。短颈，耸肩，心瓣膜受累可引起心脏增大与心功能不全。四肢短小，脊柱后凸。关节呈屈曲强直状，活动受限，膝关节、踝关节外翻及足扁平。掌指粗短，可出现腕管综合征。Hurler常有综合10岁前死亡，Scheie综合征及Hurler-Scheie综合征可存活至成年。
Ⅱ型：患者几乎均为男性，女性患者罕见，多于2-6岁起病，根据病情轻重分为A,B两个亚型。临床表现与Hurler综合征相似，但出现时间较晚，病情进展较缓慢。身材矮小及智力低下较Hurler综合征轻。常有进行性听力损害，以心脏受累为主要表现，发展为心脏瓣膜病、冠心病、充血性心力衰竭，多数还伴有阻塞性呼吸暂停综合征、肝脾大等，常于15岁前死亡。B型症状较轻，可无听力损害及骨骼畸形。
Ⅲ型：本型虽然有四种不同缺陷酶，但临床表现相似，主要表现为进行性智力减退。一般4-5岁前智力正常，严重者2-3岁可有智力低下、毛发增多，有听力损害，但无角膜混浊，无腹外病，一般不累及心脏。
Ⅳ型：以身材矮小为突出表现，面容及智力正常，学步及出牙时间较晚，角膜混浊出现较早，听力进行性损害。可有骨骼畸形如鸡胸、驼背、膝外翻、关节挛缩等，伴关节松弛，无关节强直。一般可存活至20-30岁。
Ⅵ型：本型极为罕见，临床表现与I型相似，但患者智力一般正常。一般2-3岁开始出现生长发育迟缓，颅缝闭合较早，可出现脑积水引起的颅高压症状及痉挛性偏瘫。角膜混浊出现较早，听力进行性下降，常有心脏瓣膜病变及腹外病，多数患者存活不超过10岁。
Ⅶ型：此型也极为罕见，以特殊面容和肝脾大为主要特征。特殊面容出生后即可出现，但智力正常，角膜混浊及听力损害较常见，鸡胸、膝外翻等骨骼畸形。多有肝脾大，骨骼发育不良。
Ⅷ型：目前只有个例报告，在表型上，骨骼改变与MPSⅣ型相似。可表现为脊椎扁平、舟状头、漏斗胸。
Ⅸ型：年报告了1例由于透明质酸酶基因发生突变引起的溶酶体粘多糖贮积症病例，分类为MPSIX型。此型患者临床表现很轻，仅有轻度的身材矮小和关节周围有软组织肿块，无神经系统及内脏受累表现。
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粘多糖贮积症的治疗方法
目前的治疗方法有酶替代疗法（ERT）和造血干细胞移植（HSCT）。酶替代疗法即在静脉内注射患者缺乏的重组粘多糖水解酶，但该酶在血液中半衰期很短，并且不能透过血脑屏障。而造血干细胞移植后能够一直补充患者所缺乏的酶，并且分化后能够透过血脑屏障在中枢神经系统中发挥作用。自年首次在MPS患者中尝试造血干细胞移植以来，粘多糖贮积症中的干细胞疗法在不断发展。截至年，已有1,多名患者接受造血干细胞移植作为其疾病的治疗选择。
造血干细胞疗法已被证明能够延长粘多糖贮积症患者的寿命并改善临床参数。年，研究人员报道了例成功移植造血干细胞的MPS-I型患者的回顾性分析。成功进行干细胞治疗后，MPS-I型患者的临床病程得到显着改善，预期寿命显著增加，在本研究中生存期长达23年。而且本篇研究发现，患者进行干细胞治疗的年龄和酶水平对治疗预后和组织的损伤情况至关重要。因此，通过新生儿筛查在疾病早期识别MPS并及时进行干细胞移植是最有效的治疗方法。
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间充质干细胞成为更佳选择
与造血干细胞（HSC）相比，间充质干细胞（MSC）具有更强的自我更新和多项分化潜能，可以分化为成骨细胞，软骨细胞，脂肪细胞，成纤维细胞等间充质谱系细胞。
这些间充质谱系细胞中有许多在患者中显示出明显的粘多糖累积。因此，间充质干细胞具有分化为受其影响的许多细胞类型的能力，并有可能被用于替代患者中的非功能性细胞群。
发表在《MolecularGeneticsandMetabolism》的一篇研究显示，间充质干细胞产生MPSI，II，IIIA，IVA，VI和VII缺乏酶的能力远高于造血干细胞。并且过表达MPSI，IIIA，IV和VII缺乏酶并不影响间充质干细胞继续分化为骨、脂肪和神经相关细胞的能力。
发表在《StemCells》杂志上的一篇研究中，研究人员将人的间充质干细胞注入MPSVII模型小鼠体内，发现小鼠角膜混浊明显减少，并且角膜中贮积的粘多糖的含量以及溶酶体大小都明显降低。
同时，多项临床研究已经证明间充质干细胞分泌的胞外囊泡在疾病治疗中的安全性和有效性。最近发表在《StemCellResearchTherapy》杂志中的一篇研究发现，间充质干细胞分泌的胞外囊泡能够携带具有高活性的粘多糖水解酶。传统酶替代疗法（ERT）需借助细胞膜上的M6P受体将粘多糖水解酶带入细胞内发挥作用。而细胞外囊泡能够直接与细胞膜融合，在缺乏M6P受体的情况下也能够让粘多糖水解酶进入靶细胞，并且可以只注入胞外囊泡而不需要注入间充质干细胞，因此可以作为无血管组织的治疗方案。
越来越多的研究结果向人们展示，干细胞治疗粘多糖贮积症前景巨大。未来，希望新生儿筛查能够完全普及，对粘多糖贮积症及早发现并进行治疗，同时，国康也相信干细胞疗法会为更多“粘宝宝”们带去生命的曙光。
*承霤病：因粘多糖病Ⅰ(H)型患者面容长相，似中国古建筑屋檐下天沟(承霤)上的脊兽，因此人们也把粘多糖病称为“承霤病”。
**霤：ㄌㄧㄡˋliù
『说文解字』屋水流也，从雨畱声，力救切。
『说文解字注』屋水流也。水部曰。濩、下皃也。释名曰。中央曰中。古者穴后室之。当今之栋下直室之中。古者下之处也。从雨。留声。力救切。三部。
『基本释义』(1)屋檐的流水；(2)向下流的水；(3)屋檐；(4)檐下的接水长槽；(5)借指房屋；(6)通“溜”。
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