患者，女性，60岁。因“突发头晕9天，意识障碍、肢体抽搐8天“入院。
9日前凌晨睡眠中患者突感头晕，自身不稳。伴恶心呕吐，为胃内容物，非喷射性，伴腹痛，呈稀水样便3次，里急后重感，便后腹痛缓解。随后出现吐词不清，双耳听力丧失。无视物旋转，无饮水呛咳、吞咽困难，无肢体活动不利，无大小便失禁，无头痛发热，无黑曚晕厥，无心慌胸闷。外院就诊，头颅CT示双颞叶低密度，予静脉补液治疗（具体不详）症状缓解后回家。8日前上午反复出现赘述，目光呆滞，下午再次诊治收治入院，治疗措施不详，症状无改善。夜间突发意识丧失伴四肢抽搐，双上肢屈曲，双下肢伸直，口吐白沫，双眼上翻，舌咬伤，外院考虑痫性发作，予抗癫痫处理后，约8分钟左右缓解。脑电图提示慢波异常，5日前腰椎穿刺潘氏试验阳性，白细胞计数8/ul、红细胞计数/ul，氯.0mmol/l、葡萄糖3.27mmol/l、腺苷脱氨酶0.3IU/L、脑脊液蛋白定量0.4g/L。头颅核磁增强双侧颞叶对称性异常信号。拟诊病毒性脑炎，予阿昔洛韦、地塞米松、人免疫球蛋白等治疗，病情无好转，2日前出现双眼视力下降，意识模糊，不能言语，四肢可见不自主活动。医院进一步诊治。
既往有运动不耐受。双耳听力下降7年，使用助听器4年；腹泻、便秘交替7年；6年前因“子宫肌瘤”行子宫次全切除术；发现血糖升高4年，空腹血糖波动在7-8mmol/l，未诊治。30年前顺产一子后“产后大出血”。患者母亲瘦小，60岁左右出现双耳听力下降，两年前去世（去世之前有4个月不能进食），死因不明；有一个妹妹，两个弟弟，其中一个弟弟身材矮小。
查体：T36.0℃，P次/分，R21次/分，BP/96mmHg。胸廓对称，听诊双肺呼吸音粗，未闻及罗音。心率次/分，律齐，未闻及杂音。腹软，无压痛反跳痛，双下肢无肿胀。意识模糊，查体不合作。双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射迟钝，眼球运动自如，可见自发粗大水平眼球震颤，快相水平向左。双侧额纹、眼裂、鼻唇沟、口角基本对称。面部疼痛、气味、声音刺激均无反应。可见四肢不自主活动。腱反射（±），双侧病理征未引出。强烈肢体疼痛刺激可见肢体活动。颈抵抗，颏胸4横指，Kernig征、Brudzinski征阴性。
外院检查结果：糖化血红蛋白6.6%；肝肾功能、电解质、血脂、肌钙蛋白I、甲状腺功能、纤溶功能、血常规、肿瘤指标、粪常规均基本正常；脑电图提示慢波异常，04-07腰椎穿刺：压力85cmH20、脑脊液墨汁染色阴性，脑脊液常规：淡红色、浑浊、潘氏试验阳性，白细胞计数8/ul、红细胞计数/ul，脑脊液生化：氯.0mmol/l、葡萄糖3.27mmol/l、乳酸脱氢酶37.3IU/L、腺苷脱氨酶0.3IU/L,脑脊液蛋白定量0.4g/L，脑脊液找抗酸杆菌阴性，头颅核磁增强提示双侧颞叶对称性异常信号。
定位诊断思路
定位：广泛大脑皮层，周围神经、肌肉。
定性诊断思路
Midnights原则：
M（代谢性）--患者心、肺、肝、肾血液指标未见显著异常。虽然存在身材矮小，血糖偏高，但饮食无明显变化，不符合常见维生素缺乏、蛋白缺乏、高糖等导致的神经系统症状和定位，不考虑后天获得性代谢障碍。先天性代谢缺陷，特别是酶缺陷，与全身代谢障碍有关。临床上一般表现为程度不等的意识障碍、精神症状、全身性或局灶性运动障碍、智力障碍、肝功异常、肌肉受累等。常见包括溶酶体贮积症、线粒体病、糖脂代谢缺陷、金属代谢缺陷病等。考虑患者为晚发性，广泛皮层受累，同时身材矮小，有糖尿病，耳聋，视力障碍等表现，临床与晚发性线粒体病表现最为相似，高度怀疑。
I（炎症）--患者急性起病病程10日余，进展加重，不能排除炎症性脑损伤可能，尽管增强MRI提示异常信号，但主要集中在颞叶外侧，非炎症损伤的高发的边缘叶系统；外院腰穿结果也不提示明确炎症改变；激素、丙球治疗效果不佳；同时合并肌肉或周围神经损伤可能，一元论难以解释。暂不考虑。
D（变性）--患者病程上不支持。
N（肿瘤）--尽管病程中无发热，但不能排除中枢神经系统淋巴瘤等急性发作，但通常不伴肌肉或周围神经损伤。常见皮层下、脑膜受累。
I（感染）--患者病程中无发热等全身症状，腰穿结果不提示感染，头颅CT，增强MRI非单纯疱疹病毒感染常见颞叶内侧面、额叶眶面、扣带回、岛叶受累；水痘-带状疱疹病毒非对称性受累、血管炎表现；巨细胞病毒感染的室管膜强化、白质区受累；EB病毒的基底节区和白质受累等常见病毒影像学表现。抗病毒治疗效果不佳。暂不考虑。无细菌、感染表现。
G（内分泌）--既往有血糖升高病史，但相对平稳，入院已排除血糖严重异常。虽然系统性自身免疫病如桥本脑病等可导致相似皮层病变，但患者入院甲功正常。无其他内分泌系统异常病史。不考虑内分泌系统相关急性起病。但患者身材矮小，第二性征不明显，生长激素等是否正常不明，但与本次急性发作无关。
H（遗传）--患者身材矮小，第二性征不明显。母亲瘦小，60岁左右出现双耳听力下降，两年前死亡（去世之前有4个月不能进食），死因不明；一个弟弟身材矮小。外祖父母未提供病史。不排除显性遗传或母系遗传可能
T（中毒或外伤）--无病史提供
S（卒中）--病程、定位不支持
综上患者疑诊遗传性代谢病，线粒体病可能。进一步明确诊断：
1.明确患者有无周围神经和肌病损害：
CKIU/L，LDHIU/L，肌红蛋白.7ng/ml
肌电图提示：NCV：右侧正中神经、尺神经感觉运动末端潜伏期、传导速度、CMAP、SNAP波幅正常范围，F波出现率低。右侧胫后神经运动末端潜伏期、CMAP波幅，F波出现率低；右侧腓总神经运动末端潜伏期、传导速度、CMAP波幅正常。右侧腓肠神经感觉传导速度正常、SNAP波幅正常。结论：1、上下肢未见周围神经损害；2、上下肢F波出现率降低；3、针肌电图未见自发电位，小力及大力收缩不配合，无法确定是否存在神经源性或肌源性损害。患者肌电图检查结果无明确周围神经损伤表现。
肌活检提示：
HE染色可见破碎红纤维和大量坏死肌纤维。mGT染色可见破碎红纤维。SDH染色可见破碎蓝纤维和血管SDH高反应性。COX染色可见缺失肌纤维和线粒体异常积聚纤维。通常25倍放大视野下超过2-3个破碎红纤维即可能为线粒体病。COX存在缺失，提示mtDNA或小部分核DNA突变可能。综上提示患者肌纤维线粒体异常。
2.明确有无线粒体功能异常
异常线粒体无法合成ATP，其堆积过多时导致细胞ATP生成不足，需要通过细胞基质以无氧代谢方式补充ATP，乳酸作为伴随产物出现。在动脉血氧稳定前提下，该患者三次复查血气提示：Lac波动于1.6-2.8之间。pH值除首次7.51外均在正常范围。
3.患者脑影像学特点是否符合线粒体脑肌病病变形式？
我院头颅MRI可见：
可见患者双侧颞、顶、枕叶存在混杂异常信号，无明显占位效应。这与我们的临床定位诊断基本一致。患者MRI提示患者双侧皮层DWI高信号ADC低信号，受累区白质呈现DWI低信号和ADC高信号。提示患者存在细胞源性水肿和血管源性水肿损伤。这种血管源性水肿由MELAS急性期血脑屏障的损伤造成，也是与脑梗病灶鉴别的依据之一(Kimetal.,)
最常见的双侧颞叶受累的感染为单纯疱疹病毒（HSV）和人类疱疹病毒（HHV）6，受累范围来说HSV通常伴岛叶皮层异常，而基底节幸免，即“刀背征”，HHV6通常以影响颞中回为主。DWI高信号，ADC受限，可伴坏死出血信号改变。病灶内可见增强。从MRI的病灶分布及性质上也可以排除病毒感染。
自身免疫性脑炎主要累及边缘系统、枕叶、小脑为主。长T2信号，DWI通常显示轻度的弥散受限，增强以软脑膜和沟回为主。
淋巴瘤影像学表现见下表(Haldorsen,Espeland,Larsson,)
其中PCNSL病灶可不局限于脑叶内，由于是高度细胞成分肿瘤，水分子弥散受限，DWI多升高，ADC下降，在肿瘤性疾病中弥散受限相对最明显。除病灶均匀或环状增强外，常见室管膜等增强。也可见坏死表现。
患者脑MRI改变也倾向于代谢性脑病改变，和已有报道的线粒体脑病改变相似，尽管其他代谢性脑病也有类似表现，如鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症等，但无相关系统受累的临床提示。
入院后24h视频脑电图提示：双侧各导连续中等波幅4-6Hzθ波间以少量纺锤样活动，失去正常生理性节律反应。发作间期双侧枕区、后颞区可见较多量高波幅尖棘波发放，左侧为著。发作期可见右侧枕区、后颞区起源的低波幅快活动，频率逐渐减慢，波幅逐渐增高，混入中等波幅θ活动，逐渐恢复背景。同期未见明显临床发作症状。异常放电部位与病灶吻合。
至此，临床诊断线粒体脑肌病可能。
4.患者是否存在其他线粒体病表型？
心肌也是线粒体病最常见的受累脏器，患者心肌AST44IU/L，ALT68IU/L，肌红蛋白.7ng/ml）,肌钙蛋白、BNP均正常。心电图示窦性心律，ST段异常。无明确心肌损害表现。
基于临床诊断，给患者进行了mtDNA和核DNA测序。结果如下：
5.患者基因突变是否与表型相关？
DNA2基因编码DNA2，是一种DNA复制解旋酶、核酸酶，可在复制过程中移除RNA引物，稳定线粒体DNA结构。而且DNA2参与由氧化、烷化和自发水解导致的小DNA缺损的修复，对长补丁碱基切除修复其重要作用。DNA2基因突变已有报道导致显性遗传的伴线粒体DNA缺失的进行性眼外肌麻痹(Ronchietal.,)。本例患者肌肉病理有明确的COX酶（线粒体基因编码）缺失，提示线粒体基因存在异常可能性大，虽然线粒体基因检测未见异常，但DNA2基因突变可解释上述现象。但遗憾的是该突变位点尚未报道，临床表型和已知该基因突变也不相同，不能明确是否由该位点直接致病。尽管按ACMG规则判断该突变致病性不肯定，但该基因已有突变报道按ACMG规则判断也仅有一个错义突变为致病，其余均为不肯定甚至良性。
另外，虽然mtDNA外周血测序未见异常，不能否认患者仍携带其突变。在线粒体病基因检测，尤其是mtDNA异常时，先证者外周血的检测效度十分有限，其母亲和一级亲属的检出率更低。不能由此完全排出mtDNA突变可能。
其弟弟和子女的DNA检测仍在进行中。
6.该患者诊断基本明确，如何治疗呢？
现阶段，针对线粒体病尚缺乏病因治疗，强调的是注意生活保护和药物“鸡尾酒疗法”，提高线粒体工作效率，减轻患者血管和肌肉损伤，从而延缓线粒体病慢性损害，降低急性症状的发生概率(Parikhetal.,)
生活方式：
饮食：优质卡路里的摄取有益于维持患者的线粒体健康，需要综合评估患者的营养状态和可能的缺陷，部分病人需要限制碳水化合物、蛋白和脂肪的摄入，补充卡路里、肠内营养、避免禁食、增加进餐频率和静脉内营养都是可能有效的治疗方法。有提示表明生酮饮食可能有益于线粒体功能，但很多线粒体病患者存在继发的脂肪酸氧化功能障碍，此时生酮饮食可能有害。
免疫接种：可以降低代谢应激的可能。
避免使用线粒体毒性药物：常见药物包括丙戊酸、抗逆转录病毒药、他汀、阿司匹林、氨基糖甙类抗生素、铂类化疗药物、对乙酰氨基酚、二甲双胍、Beta受体阻滞剂和类固醇类药物。
治疗药物：
辅酶Q10：CoQ10缺乏可以导致多种线粒体病表型，外源性应用可以有效的改善上述表型。CoQ10不溶于水，当超过mg/日时，胃肠道吸收不会继续增加。泛醇是还原型CoQ，相对于氧化形式的CoQ泛醌，吸收率提高3-5倍。标准用量为泛醇2-8mg/kg/日（分2次服用）或泛醌5-30mg/kg/日（分2次服用）。服用期间可能降低华法林浓度。
核黄素：即维生素B2，是黄素蛋白前体，是线粒体复合体I、II中的重要组成部分，也是脂肪酸氧化过程和柠檬酸循环中的重要酶反应物。中到高剂量的补充可以改善症状，延缓疾病进展。50-mg/日
左旋肌酸：肌酸可以与磷酸结合，形成磷酸肌酸，是重要的高能磷酸盐。线粒体病中，肌肉和脑的表达均下降。但并非所有研究都发现其治疗获益。剂量：成人10g/日（分2次服用），儿童0.1g/kg/日（分2次服用）。对肝肾功能可能有影响。
左旋精氨酸：精氨酸是半必须氨基酸，参与发育、肌酸合成，可产生NO，有神经递质和舒张血管的作用。其应用可以减轻卒中样发作、癫痫持续状态的严重性和发生频率。剂量：急性卒中发作：mg/kg/日，静脉使用1-3天。维持剂量-mg/kg/日（分2-3次口服或静脉给药）。
左旋肉碱：左旋肉碱在线粒体脂肪酸氧化过程和游离脂肪酸的酯化过程中起重要作用。线粒体呼吸链缺陷的患者血浆中游离肉碱的水平明显降低。剂量：口服：儿童20-mg/kg/日（分2-3次服用）成人-mg/次（2-3次/日）。静脉：50-mg/kg/日（分次使用，每4-6h1次），最大mg/kg/d。
亚叶酸：维生素B9，是多种代谢反应的辅因子，有病例发现线粒体病脑脊液叶酸水平和5甲基四氢叶酸水平下降。剂量：儿童0.5-2.5mg/kg/日（分2次服用），成人2.5-25mg/日（分2次服用）
其他的维生素B1、维生素C、维生素E和α硫辛酸缺乏足够的使用依据。
病人转归：
该患者我们早期给予足量的精氨酸，辅以上述药物治疗，积极予肠内营养补充，并给予左乙拉西坦抗癫痫治疗，抗感染治疗。患者最终癫痫控制，认知症状好转。出院前复查肌红蛋白正常。复查24小时脑电图提示双侧枕区可见中等波幅6-7Hzθ波，夹杂少量中等波幅α波，左右基本对称，调幅、节律欠佳。检测中未见明显痫样放电。出院后继续随访。
Kim,J.H.etal.DiffusionandperfusioncharacteristicsofMELAS(mitochondrialmyopathy,encephalopathy,lacticacidosis,andstroke-likeepisode)inthirteenpatients.KoreanJ.Radiol.12,15–24().
Haldorsen,I.S.,Espeland,A.Larsson,E.M.Centralnervoussystemlymphoma:Characteristicfindingsontraditionalandadvancedimaging.Am.J.Neuroradiol.32,–().
Ronchi,D.etal.MutationsinDNA2linkprogressivemyopathytomitochondrialDNAinstability.Am.J.Hum.Genet.92,–().
Parikh,S.etal.Amodernapproachtothetreatmentofmitochondrialdisease.CurrTreatOptionsNeurol11,–().
神内吴迪
推荐文章
热点文章
