结节性硬化症（TSC）又称Bourneville病，遗传方式为常染色体显性遗传（AD）（2/3为新发突变）神经皮肤综合征，外显率为%，相关基因有TSC1（26%）、TSC2（69%），发病率：1/（GHR），男女比例2：1，2/3的病例为散发。本病是常染色体显性遗传（AD）所致多系统、多器官受损疾病，主要病变为结缔组织结构缺陷，可能与胚胎细胞分化障碍有关。
可出现脑、皮肤、周围神经、肾等多器官受累，异常分化的非恶性瘤细胞组成的错构瘤为本病的主要病例特点。
该病可侵犯多个脏器及组织、任何器官或组织均可受累，临床表现复杂多样，病变以结缔组织结构缺陷为主。常见临床特征为：婴儿痉挛、惊厥、大脑钙沉积、智力低下、癫痫、孤独症、学习困难、行为异常、皮肤色泽变浅、痤疮样皮肤肿块（皮脂腺腺瘤）、皮肤脱色斑、心脏肿瘤、牙釉质发育不良、视网膜囊肿、高血压。
病理：神经胶质增生硬化性结节，90%出现室管膜下胶质结节70%有皮质或皮质下结节，47%-67%患者可出现心脏横纹肌瘤。
结节性硬化（TSC）临床表现：
1、器官最常见的良性肿瘤症状是：
2、源于外胚层的器官发育异常所致，病变累及神经系统、皮肤和眼（视网膜错构瘤、无色斑），可累及中胚层、内脏层器官如心、肺、骨、肾和胃肠等。
3、癫痫、智力低下、皮脂腺腺瘤（三联征）
4、其他特征：智力低下，并伴有局灶性癫痫（40%-60%）：X线检查脑内有钙化结节，脑电图异常，肾囊肿，血管肌脂瘤，囊性变，淋巴管肌瘤等。
5、临床异质性，症状和严重程度表现多样。
结节性硬化（TSC）基因诊断：
基因检测发现TSC1或TSC2基因的致病性突变即可确诊结节性硬化（TSC）。致病性突变指可以明确影响TSC1或TSC2蛋白表达的突变；或某些不影响TSC1或TSC2蛋白表达，但已经确认可以导致结节性硬化（TSC）的突变（如某些错义突变）。其他的基因变异需要慎重考虑。
病例中86%是基因突变所致，为伴外显不全的复合性发育不良。虽然65%的结节性硬化症（TSC）患者为散发病例，但对家系的连锁分析结果发现，结节性硬化症（TSC）具有遗传异质性，约69%检测出位于16p13.3上的TSC2[OMIM]基因致病变异；约26%为9q34上的TSC1[OMIM]基因的变异所致。在TSC1、TSC2致病变异中，以点变异或小片段插入（ins）缺失为主，但也有大的外显子缺失（del）或全基因缺失报道（PMID:），发现很少数量的基因内缺失和位点突变，而且全部存在于散发病例中。这提示结节性硬化症（TSC）病理机制的复杂性。
TSC1与TSC2基因的比较
临床特征：
结节性硬化症的表现呈多种形式，其特征性的表现有癫痫、智力低下、皮脂腺腺瘤即所谓三联征。常见皮肤症状有下列几种：
40%-60%患者有不同程度的智力低下，并伴有局灶性癫痫。X线检查脑内可有钙化结节，脑电图异常，眼部常发生视网膜晶体瘤，肾囊肿和血管肌脂瘤是常见的肾损害。囊性变和淋巴管肌瘤是累及肺部的2种病变。部分患者死于心脏横纹肌瘤。骨骼囊性变和硬化症亦可出现。
结节性硬化（TSC）产前诊断：
若结节性硬化（TSC）患者结节性硬化（TSC）基因诊断明确，可以根据先证者的突变类型采用相应的技术对胎儿样本（一般为16-22周羊膜穿刺取羊水）进行遗传学检测。
实验室诊断：
根据病史，有皮脂腺瘤、鲨革样斑、条状叶形白斑、智力低下、癫痫，结合骨、脑X线检查而不难诊断。有时应与寻常痤疮、囊性腺样上皮病等进行鉴别。
在体外培养的患者成纤维细胞中，可见着丝粒超前分离（PCD）现象。在巨细胞性星形细胞瘤（SEGA）、血管肌脂瘤、横纹肌瘤中可检测到TSC1基因的杂合性丢失，而在血管肌脂瘤、心肌瘤、皮质结节、巨细胞性星形细胞瘤（SEGA）中存在TSC2基因的杂合性丢失。
结节性硬化（TSC）遗传
具体发病机制不清。TSC基因区段失去杂合性，心脏正常复制过程中部分出现凋亡延迟或失效而产生。
结节性硬化（TSC）为常染色体显性遗传病（AD）。建议相关亲属进行相应定点变异检测，以评估遗传风险。
约1/3被诊断为结节性硬化（TSC）的患者父母之一为患者；约2/3的患者为TSC1或TSC2基因新发变异所致。
若双亲之一是患者，任何子代的患病概率都为50%（1/2）。
结节性硬化（TSC）临床诊断标准：
注：*包括结节和脑白质辐射状迁移线
具有表中2个主要特征，或1个主要特征加2个次要特征者可确诊；具有表中1个主要特征，或1个主要特征加1个次要特征，或2个（或以上）次要特征者为疑似患者。
结节性硬化（TSC）症初诊患者诊疗建议：
无法治愈，可依靠药物缓解症状。
1、患者诊疗建议（包括各年龄段）
对即将进入孕龄期的结节性硬化（TSC）患者进行基因检测（如尚未检测过）并提供生育咨询。
对已知或怀疑有癫痫发作的患者行脑电图（EEG）检查，检查的持续时间和频率应由临床需要决定，而不受限于年龄和间隔。
除婴儿痉挛症外，治疗结节性硬化（TSC）所致癫痫与治疗其他癫痫的方法相似。对于常规抗癫痫药物耐药的结节性硬化（TSC）患者，生酮饮食/低血糖生成指数治疗（LGIT）、迷走神经刺激以及癫痫手术可能有益。
每次门诊均进行TAND筛查。任何可疑的发现均需更细致评估及治疗。另外，在每个发育的关键阶段均应进行正规的行为、智力、神经精神评估，包括0-3岁、3-6岁、6-9岁、12-16岁以及18-25岁。对TAND症状应采用药物治疗联合非药物干预，个体化的治疗方案。
对于无症状患者，25岁前需每1-3年做1次脑部磁共振成像（MRI）检查，以监测是否有新发或进展的巨细胞星形细胞瘤（SEGA）。如巨细胞星形细胞瘤（SEGA）的体积较大或持续生长，磁共振成像（MRI）检查的频率应提高。在儿童时期已发现SEGA的成年人，25岁后仍需定期接受磁共振成像（MRI）检查。当巨细胞星形细胞瘤（SEGA）产生脑积水的症状时，外科手术切除巨细胞星形细胞瘤（SEGA）是优选方案；持续增大而无症状的巨细胞星形细胞瘤（SEGA）可用手术或雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂治疗。
星形细胞瘤是婴幼儿中最常见的肿瘤；也可能见于产前诊断。这些肿瘤由处于不同分化程度的胶质细胞（星形胶质细胞）组成。最常见的胎儿星形胶质细胞瘤是高度恶性的多形性胶质母细胞瘤（GBM），但也可见到其他变异，包括低级别或间变性星形细胞瘤。多数胎儿星形细胞瘤表现为一个大型幕上肿块，导致中线结构移位、阻塞性脑积水、巨头颅。其中一些病变可能具有较强的侵袭性和不明确性。它们也可能表现为严重出血性肿瘤。在此类病例中，医生只有开展大量的产后基因检测方可给出明确的诊断结果。出血性胎儿神经胶质瘤可能导致静脉和动脉结构显著增大，因此有可能被误诊为血管畸形。较之于成年多形性胶质母细胞瘤，胎儿多形性胶质母细胞瘤通常表现出不同的遗传病因。
低级别星形细胞瘤表现为先天性下丘脑交叉胶质瘤，显示出蝶鞍上局灶性病变，无侵袭特征。神经胶质肿瘤最常在孕晚期检出，比其他中枢神经系统肿瘤在孕晚期的检出时间更晚，但是它们可能会在极短时间内以令人惊讶的速度迅速增长。罹患星形细胞瘤的胎儿预后好坏参半，低级别星形细胞瘤的发病范围从20%（多形性胶质细胞瘤）到90%不等，但平均存活率为46%。胶质肿瘤的一个独特亚型是良性室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA），也被称为室管膜下混合细胞瘤。典型病灶位于门罗孔，与结节性硬化症（TSC）具有50%的相关度。在产前超声检出多发性心脏横纹肌瘤后，疑似确诊结节性硬化症。胎儿心脏横纹肌瘤与潜在的结节性硬化症诊断结果存在90%的关联度。其检测需要在大脑中彻底搜寻其他病变，比如皮质结节、发育不良的放射状白质束、室周室管膜下结节。肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）室结节性硬化症复合体的另一个特征，可见于磁共振评估。尽管室管膜下巨细胞星形细胞瘤为良性，但由于其所处位置，它可能导致阻塞性水脑症。产前确诊室膜下巨细胞星形细胞瘤的病例中，胎儿死亡率为新生儿的5倍，总体生存率为70.6%。
肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）又称肾错构瘤；是一种常见的肾脏良性肿瘤，约占肾肿瘤的3%。它是一种良性肿瘤，所以不用特别担心。过去认为肾错构瘤是很少见的一种疾病，近年来，随着医学影像学的发展和人们对健康体检的重视，其检出率逐渐升高，临床上肾错构瘤已不少见。
一、肾错构瘤是什么？
肾错构瘤由异常增生的血管、平滑肌和脂肪交织构成，错构瘤不仅可以发生在肾脏，还可以出现在脑、眼、心、肺、骨等部位。偶尔可见到肿瘤细胞分裂活跃，区域淋巴结有转移。但尚未见到有全身播散的报道。肾错构瘤可以是单独的疾病，也可以是结节性硬化症在肾脏的一种表现。大约50%的肾错构瘤患者伴有结节性硬化。伴有结节性硬化的肾错构瘤通常都是双侧、多灶，病变较小且性别分布无差异。不伴有结节性硬化的错构瘤则主要见于女性，病变通常为单侧单灶，病变常常较大。肾错构瘤的具体病因尚未完全明确，可能是各种因素引发的基因突变，导致人体正常组织出现异常增殖。高危因素包括女性（女性发病率明显高于男性，男女比例为1：7）、体内性激素水平变化（受到性激素的影响，在妊娠期体积易增大）。
二、肾错构瘤大多没有症状
肾错构瘤发展缓慢，早期多无症状，所以常常在体检时发现，或者在因其它疾病检查时意外发现。但这并不意味着肾错构瘤就不会产生症状。当肿瘤较大时，可出现腰腹部胀痛。由于错构瘤组织中血管丰富，血管壁缺乏弹力组织,故容易发生破裂出血，尤其是体积较大的错构瘤。当肿瘤直径4.0厘米或形成动脉瘤时易破裂。若肿瘤内或肿瘤周围出血，可造成腰部疼痛，甚至突发剧痛，严重者在短时间内出现休克。血尿较为少见。此外，少数患者还会有一些肾外表现，如面部蝶形分布的皮脂腺瘤、癫痫、智力减退等，见于伴结节性硬化症的患者。
三、肾错构瘤的诊断
B超和CT是诊断肾错构瘤的主要手段，其中CT诊断的准确率更高。肾错构瘤在B超检查中一般表现为回声不均匀，肿瘤内的脂肪及血管部分呈现分布均匀的高回声区，而平滑肌部分则显示为低回声区。由于绝大多数的肾错构瘤瘤体中含有脂肪成分，薄层CT检查可以检出病变内部哪怕是极少量的脂肪组织，据此可以作出准确诊断。因此CT检查可以作为确诊本病的重要手段。
四、何时才需要治疗？
如果确诊了肾错构瘤，那该怎么办呢？当肿瘤较小且没有临床症状时，可暂时不予处理，定期随访观察。但是，这也不能一概而论。前面提到错构瘤富含血管，会发生破裂出血，尤其是体积较大时。所以，一般来说，肿瘤如无症状且直径4cm者可暂不手术，定期检查，每半年1次复查（每年至少做1次B超）。对肿瘤直径4cm者或出现了血尿等症状时，考虑手术治疗。因错构瘤常有多发性及双侧性倾向，故应争取行肿瘤挖除术或部分肾切除术。首选腹腔镜下肿瘤剜除术，术中冰冻切片确认病理。如果是遇到恶性肿瘤不能除外的情况时，应行腹腔镜下肾部分切除术。对于有肾错构瘤病史、突发腰部疼痛、甚至短时间内出现休克的患者，要想到瘤体破裂出血的可能，需急诊就医。
每1-3年进行腹部磁共振成像（MRI）检查，监测结节性硬化（TSC）肾脏及肾外脏器的病情进展。
至少每年查1次血压及肾小球滤过率。
血管纤维瘤急性出血时可用血管栓塞及糖皮质激素（GC）治疗。直径3cm而无急性出血的血管纤维瘤应使用雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂作为一线治疗方案，防止其持续增长、出血；栓塞及糖皮质激素（GC）或保留肾脏的肿瘤切除术是可行的二线方案。
每年行皮肤检查，监测新发或恶化的结节性硬化（TSC）相关病变。严重或复杂的病变可用手术、激光或局部雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂治疗。
由对结节性硬化（TSC）诊断及治疗有经验的牙科检查，每年2次。
有视网膜病变或新近出现眼部不适主诉的患者，需每年进行全面眼科、视力检查。服用氨己烯酸的患者应定期行眼科检查。
有心脏横纹肌瘤的患者每1-3年进行超声心动仪检查，直至心脏横纹肌瘤退化或不再进展。
每3-5年进行心电图检查有无心律失常。
2、针对幼儿及儿童患者的指南（3岁以下）
3、针对成年患者的指南（18岁及以上）
每次门诊都应进行肺淋巴管肌瘤病临床症状的筛查，如劳力性呼吸困难和气短。
对于无症状但有肺淋巴管肌瘤病危险因素的患者（全部18岁及以上的女性及任何年龄、有临床高度疑似症状的男性及女性），每5-10年进行高分辨率CT（HRCT）检查。已诊断肺淋巴管肌瘤病的患者应更频繁地进行高分辨率CT（HRCT）检查（每2-3年），以监测疾病进展。
对已被诊断的肺淋巴管肌瘤病患者或尚未诊断但有危险因素、并出现新发呼吸困难或临床怀疑的患者，每年进行肺功能检查。
结节性硬化（TSC）预后：
结节性硬化（TSC）尚无满意治疗方法，主要是对症治疗，皮脂腺腺瘤可用电灼、微波凝固、CO2激光、手术切除治疗。癫痫者抗癫痫治疗。婴儿痉挛可用促甲状腺皮质激素治疗。激光或手术治疗皮脂腺腺瘤。应用脱水药物降低颅内压。手术治疗脑脊液循环受阻。
案例分享1：
女孩，2岁。临床信息：癫痫反复发作近1年，躯干3-4处色素脱失斑，脑室周围钙化灶，临床怀疑结节性硬化症。
家族史：送检者的母亲有类似的临床表现，而父亲没有相应的临床症状。
检测结果：
这个变异为罕见无义突变，预测可能会导致蛋白质合成提前出现氨基酸的终止密码，在相关结节性硬化症的临床病例中被报道过（PMID:）。到目前为止，这个变异在我们的参考人群基因数据库中没有报道。变异所在区域是这个蛋白质的重要组成部分，不同物种的氨基酸序列高度保守。综上所述，结合送检者的临床表现和家系分析，依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）变异分类指南，这个变异暂定为“2类-可能致病”。
案例分享2：孕妇刘XX，孕39+周，外院提示胎儿心脏横纹肌瘤，来我院会诊。
B超示：胎儿心室高回声团，考虑横纹肌瘤可能性大，建议行头颅MRI进一步检查以除外结节性硬化病。
出生后头颅MRI：右侧额皮层斑片状异常信号、双侧侧脑室室管膜下多发小结节影，考虑结节硬化。
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