介绍
无功能垂体腺瘤(NFPA)是一组异质性腺瘤，可能来自所有类型的腺垂体细胞，最常见的是来自促性腺激素细胞谱系。NFPA的定义是没有临床相关的体征或激素分泌超量的症状。虽然如此，大多数的NFPA显示了激素产生的免疫组化证据。当细胞谱系可识别时，NFPA也被称为静默性腺瘤。零细胞腺瘤（Nullcelladenomas）是一种非常罕见的肿瘤，其免疫组化染色不明显。
流行病学
据报道，NFPA占垂体腺瘤的14%-54%，因此被认为是继泌乳素瘤之后第二常见的腺瘤类型。然而，NFPA的诊断往往是延迟的，因为它们通常呈惰性和缺乏与激素分泌过多相关的症状。因此，当与肿块占位效应相关的症状变得明显时，NFPA常被诊断为大腺瘤。事实上，在大腺瘤中，NFPA是最常见的类型。确定NFPA的真实的发病率和患病率是一项挑战。在芬兰北部进行的一项回顾性研究报告称，NFPA的年发病率约为每10万人1.5例。据报告，NFPA在不同国家的患病率范围为7-41.3/10万人，这比尸检研究中报道的患病率高得多。在德国的一项尸检研究中，10.4%的垂体中检出腺瘤，39.5%的腺瘤为NFPAs.然而，绝大多数不与临床相关（notclinicallyrelevant），只有3(4%)的NFPA是大腺瘤(直径10mm)。关于性别优势的证据是不确定的。NFPA的诊断年龄范围很广，一般在30岁以后，发病率随着年龄的增长而增加。
临床无功能垂体肿瘤的分类
随着生物学理解的增加和方法的进步，NFPA的分类在过去几年里发生了变化。WHO最新的分类是基于腺垂体细胞谱系，对于每一种由激素和转录因子表达定义的谱系特异性分泌性肿瘤，都有一种静默性的对应体。
因此，在超过98%的NFPA中，垂体细胞谱系分化的迹象已经被识别出来，只有非常小的比例仍然被归类为零细胞腺瘤。在有例NFPA患者的队列中，只有6例没有发现表达任何转录因子或垂体激素。
类固醇因子-1(SF-1)谱系
促性腺激素细胞肿瘤所表达的SF-1是促性腺激素谱系特异性转录因子，用于识别促性腺激素细胞肿瘤，这是NFPA最常见的亚型，占75%-80%。促性腺激素细胞腺瘤是垂体腺瘤的唯一类型，大多数是静默的。促性腺激素细胞肿瘤通常显示下列一种或多种阳性免疫标记:β-FSH、β-LH和α-亚基。大约20%的无功（NF）-促性腺激素肿瘤只能通过SF-1阳性染色来识别，因为促性腺激素细胞亚单位不能通过免疫染色检测到。
T-box家族成员TBX19(T-Pit)谱系
静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤占NFPA的15%，约三分之一仅对转录因子T-Pit呈阳性，而对ACTH呈阴性。血浆促肾上腺皮质激素水平有时升高，但没有证据表明存在生化或临床上的皮质醇增多症。
垂体转录因子-1(Pit-1)谱系——静默性生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺激素细胞肿瘤
转录因子Pit-1可将前体细胞分化为生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺素细胞。Pit-1系肿瘤占NFPA的9%。静默性生长激素细胞肿瘤是一种生长激素免疫反应性肿瘤，无肢端肥大症的临床体征。它们大多呈稀疏颗粒性，而分泌GH的肿瘤则分布均匀，呈稀疏颗粒性和致密颗粒性。静默性泌乳素细胞肿瘤是不分泌泌乳素的泌乳素免疫反应性的肿瘤。它们可能与垂体柄效应继发的轻度高泌乳素血症有关。这些肿瘤除了表达转录因子Pit-1外，还表达雌激素受体α，有时也表达生长激素。在无甲状腺功能亢进临床体征的情况下，静默性促甲状腺激素细胞肿瘤除了表达转录因子Pit-1外，还表达β-TSH。多激素低分化Pit-1阳性肿瘤少见;它们往往表现为大腺瘤和高度进袭性。
零细胞肿瘤
随着诊断技术的进步和垂体转录因子染色的常规应用，零细胞腺瘤的范畴已经大大缩窄。这一类别是否可能证明不是一个真正的生物学实体，而是方法上的限制的结果，仍有待确定。
临床表现
NFPA患者可能是无症状的或可能出现肿块占位效应引起的症状，最常见的是头痛、视觉障碍或垂体功能低下。46%-80%的NFPA患者发生视觉障碍；其表现因肿瘤位置和压迫部位而异。这种影响可能是部分的或涉及整个视野，可能是单侧的，双侧的，或很少是中央的。最常见的视觉障碍是双颞侧偏盲(41%)，由鞍上伸展和视交叉压迫引起。约5%的NFPA患者有眼肌麻痹，并表现为复视、上睑下垂，或罕见的三叉神经痛，原因是海绵窦侵袭和颅神经受压所致。动眼神经最常受累，其次是外展、滑车和三叉神经麻痹。很少情况下，视神经长期受压可导致萎缩和不可逆的视力下降。视觉障碍通常可以通过手术治愈。因此，每个患有NFPA的患者都应该接受彻底的神经眼科检查。19%-75%的NFPA患者发生头痛，其原因是鞍膈拉伸、鞍内压力逐渐增加或三叉神经活化。头痛似乎与肿瘤大小无关。极少数情况下，可由蝶窦侵袭引起鼻漏。鞍旁伸展对颞叶造成压力并引起癫痫已得到报道。
据记载，约70%的患者出现垂体功能低下，其原因是垂体柄或正常垂体组织受压所致。令人惊讶的是，26.8%的微腺瘤(大小范围6-9mm)也表现出垂体功能低下，这也强调了在小肿瘤中评估垂体功能的重要性。大多数患者有部分缺乏，最常见的是生长激素缺乏或性腺功能减退，其次是肾上腺轴缺乏和中枢性甲状腺功能减退。压迫垂体柄有时会引起轻度的高泌乳素血症，这也可能导致性腺功能减退。
5%的NFPA患者起初表现为垂体卒中。临床表现为急性，以严重头痛、精神状态改变和意识降低、视力丧失和垂体功能低下为特征。垂体卒中可发生于任何大的垂体腺瘤，但在NFPA中更为常见。这种罕见的情况在患者接受抗凝药物和妊娠期间，外科手术和动态检测时更为普遍。
意外瘤（Incidentalomas）
由于肿块占位效应的症状是隐蔽的，可能是主观的，许多NFPA是由于其他原因进行的影像学检查偶然发现的。垂体意外瘤是常见的影像学表现。-年在Cedar-Sinai医疗中心检出例意外瘤，其中例为垂体腺瘤，其中70%为NFPA。一项回顾性研究表明，在意大利的两个垂体中心发现的意外瘤中，49%为大腺瘤，74%为女性。男性患者往往年龄较大，且更容易发生大腺瘤。近四分之一的患者有继发性激素缺乏;这些在大腺瘤和老年患者中更常见。在过去的NFPA手术系列中，意外瘤的患病率在9%-21%。在最近的一系列医学研究中，NFPA的意外诊断率明显较高(48.7%)，其中84.7%为大腺瘤。
根据谱系分类的临床特征
促性腺激素细胞腺瘤
少数释放主要是卵泡刺激素（FSH）的功能性促性腺激素的促性腺激素细胞腺瘤，偶尔导致绝经期前妇女卵巢过度刺激综合征。症状包括月经不规则、腹痛、卵巢肿大伴囊肿。罕见情况下，卵泡刺激素（FSH）分泌超量的男性有睾丸增大的情况。有症状的促黄体生成素（LH）分泌超量被描述为会导致男孩性早熟。
静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤
静默性促肾上腺皮质激素腺瘤出现的年龄比其他NFPA更早。与库欣病相似，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤女性较多检。海绵窦侵袭和肿瘤分类属巨腺瘤(4cm)在静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中比在促性腺激素肿瘤中更为常见。这些临床特征是所有T-Pit阳性肿瘤的共同特征，无论是否存在ACTH阳性染色。在其他NFPA中，复发发生率为25%至35%。然而，与其他NFPA相比，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的多次复发更为普遍(57%)，而且复发似乎较早。少数(约4%)的静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤可进展为活跃型促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，或活跃型促肾上腺皮质激素细胞腺瘤可还原为(revertto)静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。有指证表明，阿黑皮素原过程受损（impairedprocessingofproopiomelanocortin）和ACTH的高度降解（highdegradationofACTH）可能是ACTH分泌减少和随后缺乏皮质醇增多症和库欣病的临床特征的原因。
静默性生长激素细胞腺瘤
静默性生长激素细胞腺瘤占垂体腺瘤的2%至4%，在女性中更为普遍，一些系列报告女性患者高达80%。与静默性促性腺激素细胞腺瘤相比，静默性生长激素细胞腺瘤更具进袭性、较大、较有侵袭性；在年轻时出现；而且复发率较高。这些特征是稀疏颗粒性和致密颗粒性静默性生长激素细胞腺瘤明确的特征。多能性（Pluripotency）是常见的，50%的患者生长激素和泌乳素免疫染色阳性。在罕见的情况下，静默性生长激素细胞腺瘤可能进展为临床明显的生长激素细胞腺瘤。
垂体癌
如果发现颅脑脊髓或全身播散，则将无功能垂体肿瘤归类为垂体癌。无功能垂体癌是罕见的，约占报告的垂体癌的17%。在对38例患者的回顾中，随后被归类为垂体癌的无功能肿瘤具有侵袭性和快速生长，组织学上Ki-67标记指数高。这些肿瘤倾向于经常复发，并在放疗后表现出生长。在大多数患者中，转移仅在检测到NFPA数年后才被检测到。该队列的中位生存期较短，只有8个月。除减瘤手术、放疗和替莫唑胺作为一线化疗是典型的治疗方法。与功能性垂体癌相比，进袭性NFPA和肿瘤往往对替莫唑胺治疗反应较差。
诊断
准确的诊断对于确定鞍区肿块的治疗入路非常重要。垂体和鞍区绝大多数病变为垂体腺瘤，鉴别诊断应考虑其他类型的病变，包括肿瘤性和非肿瘤性。这种肿瘤病变可能包括脑膜瘤、颅咽管瘤、脊索瘤、视神经胶质瘤、生殖细胞瘤和转移瘤。鉴别诊断中需要考虑的非肿瘤性病变包括畸形性病变，如Rathke裂、表皮样囊肿和蛛网膜囊肿；血管性病变，如动脉瘤；炎性病变，如淋巴细胞性垂体炎；以及其他浸润性和肉芽肿性实体。
对垂体腺瘤的怀疑应促使进行深入的内分泌评估以确认诊断，并提供必要的生物活性信息。值得注意的是，约三分之一的NFPA患者出现泌乳素水平轻度升高，但只有一小部分(约3%)泌乳素水平高于mUl(ng/mL)。鉴别高催乳素血症是由NFPA压迫垂体柄所致，还是来自泌乳素瘤的分泌，是非常重要的。后者应立即使用多巴胺激动剂治疗，而前者可能表明需要手术。由于其优越的对比度分辨率，MRI钆剂增强是首选的成像方式，用于鉴别诊断鞍区和鞍上的病变。具体来说，MRI能够准确测定鞍区内物体、垂体柄和海绵窦、视神经交叉和视神经通路。也可准确判断肿瘤侵袭邻近组织的程度。
治疗和结局
未治疗肿瘤的自然病史
在基线和随访期间评估NFPA的特征可以得知这类肿瘤的自然史。一项回顾性研究报告，经中位3年随访，15%的意外瘤体积增大。大腺瘤体积增加的频率高于微腺瘤，分别为27%和9%。24%的患者在就诊时就诊断出一定程度的垂体功能低下。在接受激素随访的患者中，5%的患者出现继发性激素缺乏，最常见的是性腺功能减退。29%的患者在诊断时接受了手术，4%的患者在随访期间由于肿瘤生长而接受了手术。
手术
经蝶窦入路手术是大多数有症状的MNFPA患者的首选治疗方法,与肿块占位效应相关症状是手术切除最常见的指征。其中包括视觉丧失，经典描述为由视交叉受压引起的双颞偏盲；眼肌麻痹（ophthalmoparesis）；神经障碍；和阻塞性脑积水。其他适应证包括无症状肿瘤的解剖体征，即将失去视力，严重头痛，和急性垂体卒中。垂体功能低下本身并不被认为是手术适应证，因为并不确定梦恢复垂体的功能。由于NFPA主要是良性的，手术的主要目标是减压和保护周围重要的神经结构，特别是颅神经和垂体。目前主要的NFPA的手术入路是经鼻蝶入路，在内镜或显微镜可视化下进行。开展的TRANSSPHER研究是一项。比较两种治疗NFPA手术技术的前瞻性多中心对照非随机研究。经验丰富的外科医生实施了显微镜手术，而经验不足的外科医生实施了内窥镜手术，证实了相似程度的肿瘤切除和患者质量结果。内镜组术后腺体功能障碍发生率较低;这可能是由于在内镜手术中垂体识别能力的提高。
NFPA的大体全切除是理想的，在60%-73%的NFPA患者中可达到完全切除。完全切除的重要性怎么强调也不过分（cannotbeoverstated），因为它是长期缓解的主要决定因素。此外，肿瘤的肿块减少，即使不是全部，也是非常有益的。垂体功能通常在手术中得到保留，术后约20%-30%的患者垂体功能得到改善。肾上腺轴恢复的可能性最大，而甲状腺轴的恢复率最低。相比之下，新的前叶垂体功能低下是罕见的，发生在1%-5%的患者。大多数患者在切除垂体大腺瘤和视交叉减压后，视觉有所改善。在对肿瘤复发的手术期间，术后并发症发生率和死亡率有所增加。据报道，工作量较高的外科医院（surgeonsandhospitalswithahighervolume）的手术并发症较少。
术后管理
术后随访的标准方法依赖于周期性的MRI，包括放射治疗或肿瘤生长或复发时的重复手术。多达50%的NFPA患者最终需要再次手术。再次手术通常推荐给临床相关的残留肿瘤生长和持续性视觉通路受压，以及放射治疗后出现进展的患者。也可作为一种减瘤手术，在视神经通路和肿瘤之间获得至少3.5毫米的安全边缘，适合进行常规放射治疗和立体定向放疗计划，在延长无进展生存方面是成功的，但由于存在不可忽视的副作用风险，包括长期垂体功能低下和神经系统并发症，其广泛使用受到限制。系统综述和荟萃分析研究报道,没有残留肿瘤的患者在第一次术后MRI上汇总的复发率为12%(95%CI6-19%)和在5年和10年的肿瘤无生长生存率（growth-freesurvivalrates）分别为96%(95%CI89-99%)和82%(95%CI65-4%)。相比之下，残留肿瘤患者的比例分别为46%(95%CI36-56%)、56%(95%CI41-71%)和40%(95%CI27-53%)。在这组患者中，残留肿瘤的体积倍增时间为3.4年(95%CI为2.4-4.5年)。
危险分层
NFPA术后管理的临床指南尚未建立。在这种情况下，风险分层可能有助于区分需要密切
