治疗白癜风最好效果的药 http://www.lohasidc.com/《JournalofNeurooncology》杂志年3月刊载[(1):11-22]美国斯坦福大学的PanJ,JabarkheelR,HuangY,HoA,ChangSD.撰写的综述《立体定向放射外科治疗中枢神经系统血管母细胞瘤：系统评价和荟萃分析。Stereotacticradiosurgeryforcentralnervoussystemhemangioblastoma:systematicreviewandmeta-analysis.》（DOI:10./s---0.）血管母细胞瘤是中枢神经系统（CNS）罕见的、良性的、血管性肿瘤，常与Von-HippelLindau(VHL)病（综合征）相关。目前的治疗方案包括显微外科切除或立体定向放射外科(SRS)治疗。由于没有随机对照研究和除了单中心回顾之外的资料很少，对中枢神经系统血管母细胞瘤患者的最佳治疗方法尚不清楚。血管母细胞瘤是高度血管化的良性WHOI级肿瘤，几乎仅（exclusively）发生在中枢神经系统，周围神经系统很罕见。60-75%患者的病变可以散发（sporadically）出现，或20-40%患者是vonHippel-Lindau(VHL)病的后果。因为血管母细胞瘤在组织学上属于良性，与这些病变相关的临床症状和体征的产生通常是由于占位效应对邻近解剖结构的影响。偶尔,血管母细胞瘤可异位生成（ectopicproduction）促红细胞生成素（erythropoietin），导致副癌综合征性红细胞增多症（paraneoplasticpolycythemia）。肿瘤通常发生在小脑(63%)和脊髓(32%)及脑干(5%)，尽管也有腰骶部神经根和幕上受累的病例报道。幕上的血管母细胞瘤通常与垂体柄和灰质结节（tubercinereum）有关，占幕上病变的30%。总的来说,血管母细胞瘤占所有中枢神经系统肿瘤的1-3%，后窝肿瘤的7-10%，和原发性脊髓肿瘤的2-10%。至今没有种族或地域优势（）ethnicorgeographicpredominance）的报道，虽然肿瘤发生在男性比女性更频繁，达1.5-2倍。虽然手术切除是单发的中枢神经系统血管母细胞瘤的一线治疗，立体定向放射外科治疗（SRS）已经变得越来越普遍，特别是对于未完全切除的、残留和复发的肿瘤。立体定向放射外科治疗(SRS)也适用于解剖上肿瘤不适合手术切除和/或有合并症的患者接受侵入性手术有风险。VHL病患者曾多次接受手术切除也是放射外科的适应证患者。与手术切除相比，放射外科SRS具有相对非侵袭性的优势，能针对很小的肿瘤，并发症率较低。尽管理论上放射外科治疗有好处，但没有随机化对照试验比较放射外科和手术切除的研究发表过。然而，有很多研究报告报道放射外科治疗血管母细胞瘤达能到令人满意的肿瘤控制率。因此,作者通过对来自发表文献的数据资料进行系统回顾和荟萃分析以确定放射外科治疗中枢神经系统血管母细胞瘤的疗效，长期结果和安全性。从年1月到2年1月，作者完成对Pubmed/SCOPUS的文献检索，检索符合条件的关于中枢神经系统血管母细胞瘤放射外科（SRS）研究。根据系统评价和荟萃分析的首选项目报告(PRISMA)的指南，确定并审查相关文献。26项研究符合纳入研究的标准，包括例患者和处肿瘤。伽玛刀是发表文献最多的关于中枢神经系统血管母细胞瘤的放射外科治疗方法（表2）。在23项有肿瘤体积信息的研究中，平均/中位数肿瘤体积在0.-3.2cm3之间。在可获得每个患者的VHL情况的研究中，VHL肿瘤平均/中位数肿瘤体积在0.-1.6cm3(N=11项研究)，散在性发生的肿瘤的体积为0.6-8.27cm3(N=7项研究)。平均/中位数边缘剂量和最大剂量范围分别为12-29.9Gy(N=24项研究)和13.3-40Gy(N=19项研究)。中位数等剂量线在50-90%之间(N=13项研究)。如果单独考虑治疗方式，应用直线加速器LINAC治疗(N=4项研究)，中位数边缘剂量范围为12-21Gy，中位数最大剂量范围13.3-35Gy，中位数等剂量线范围70-90%。应用伽玛刀治疗，中位数/平均边缘剂量范围为13-29.9Gy(N=16项研究)，中位数/平均最大剂量范围21-40Gy(N=14项研究)，中位数等剂量线范围为50-77%(N=7项研究)。最后，对于射波刀CK治疗，中位数边缘剂量范围21.6-25Gy(N=3项研究)，中位数最大剂量范围为22.8-28.1Gy(N=2项研究)，中位数等剂量线范围为77-77.6%(N=2项研究)。平均随访期范围13.6-个月（N=20项研究，表3）。中位数随访期为12-96个月（N=18项研究）。在一般的血管母细胞瘤人群中，所有研究的5年无进展生存率PFS总和为88.43%(N=14,95%CI:85.56-91.30,I2=0%P=0.，图2)。颅内病变合并5年无进展生存率PFS为88.44%(N=12,95%CI:85.26-91.62,I2=0%,P=0.)，脊髓病变5年无进展生存率为90.42%(N=3,95%CI:82.74—-98.10,I2=0%，P=0.)，显示统计上存在微不足道的差异。23项研究报告的副反应发生率为0-50%，中位数3.1%。最常见的副反应是脑积水，放射性坏死、头痛和瘤周脑水肿。在研究中进行单变量分析的(N=13项研究)，据报道与更好的肿瘤控制相关的因素包括实体性肿瘤、较小的肿瘤、VHL相关病变，以及较大的边缘剂量。在对研究内偏倚进行批判性研究评估后，从14项研究中对5年无进展生存率(PFS)进行定量荟萃分析。所有纳入的研究汇总的5年无进展生存率（PFS）为88.4%。脊柱和颅内的研究没有观察到差异。从14项研究中提取了处肿瘤的个体数据(表2)。其中VHL患者例(76.4%)，男性例(56.6%)。治疗时平均年龄为40.5岁，(范围18-85,N=)。平均肿瘤体积3.4mm3，(范围0.-70.9mm3，N=)。平均边缘剂量和最大剂量分别为21.7Gy(，范围5-40.5Gy,N=)和32.5Gy(18.1-60Gy,N=)。平均随访期46.8个月，(范围3-个月,N=)。如果单独考虑治疗方式，LINAC治疗的平均边缘剂量为23.26Gy(范围7-40Gy，N=)；伽玛刀鼻渊剂量为19.21Gy，(范围5-40.5Gy,N=73)；射波刀的边缘剂量为21.56Gy(范围11.5-35Gy,N=91)。使用单向方差分析（one-wayANOVA）比较平缘边际剂量，显示存在统计学上的显著性差异(p=0.)。使用图基事后范围分析（Post-hocTukey’srangeanalysis）进一步表明伽玛刀的处方边缘剂量与射波刀或直线加速器的边缘剂量相比较低，在具有显著的统计学意义。另一方面，射波刀和直线加速器的处方边缘剂量之间没有显著的统计学差异。肿瘤体积似乎没有影响到决定处方剂量。方差（ANOVA）分析显示，各种方式所治疗的肿瘤体积没有显著差异(p=0.)。与较低的边缘剂量相比(20.83Gy，N=)，较高的边缘剂量(28.32Gy，N=22)所治疗的肿瘤倾向于会出现副反应，存在统计学意义(Student的t检验，p=1.2×10?7)。这可能与肿瘤体积有关。副反应的发生也与较大的肿瘤大小有关(Student的t检验p=0.)。为了决定是否副反应发生主要与边缘剂量、肿瘤体积、或者两者兼而有之，作者建立多元逻辑回归模型，显示边缘剂量与预测副反应发生有关，肿瘤体积与预测副反应发生无关(边缘剂量p=0.，肿瘤体积p=0.)。VHL病状态、性别、放射外科方法、肿瘤位置、肿瘤体积对无进展生存率的影响，使用Cox比例风险回归模型（CoxProportionalHazardmodel）进行调查(表3)。这些参数与肿瘤进展都不存在显著相关性（p0.05）。单变量分析，与散发性患者相比，VHL病患者倾向于较年轻(p0.00），肿瘤较小(p=0.,N=)。放疗时，女性患者也较年轻(p=0.,N=)。对于病灶体积测量高达70.89mm3的病灶达到肿瘤控制也已被证实。从14项研究中提取患者个人数据(IPD)，代表处肿瘤。患者个人数据IPD的单变量分析显示比散发性疾病患者相比，VHL患者较年轻，肿瘤较小。不良副反应事件与边缘剂量增加有关，与肿瘤体积无关。VHL状态、性别、放射外科方法、肿瘤位置和肿瘤体积与肿瘤进展无显著相关性。多项研究表明，放射外科治疗后5年随访的肿瘤控制良好。然而，放射外科治疗对中枢神经系统血管母细胞瘤的长期疗效仍有待研究，尚需探索放射外科在无症状病变的早期治疗中的作用。讨论总体经验在放射外科治疗出现前，对手术后残留或难以手术切除的血管母细胞瘤需要使用常规分割外放射治疗（conventionallyfractionatedexternalbeamradiation）。对治疗的早期研究提示局部肿瘤控制率与辐射剂量呈正相关。一项研究中，24例患者接受治疗10年后，受照36G的生存率为57%，相比之下，受照36Gy的患者的生存率为27%。另一项研究中，27例患者接受术后放射治疗(19例有肿瘤术后残留，6例为VHL病)，显示患者受照小于50Gy的局部控制率为33%，而患者受照50Gy的局部控制率为57%。尽管使用分割放射治疗会增加肿瘤控制的可能性，即使增加辐射剂量，控制率仍然只有27-57%，治疗仍然被认为是次优的。常规放疗也有暴露非特定的脑组织接受照射的缺点，会造成长期的神经系统副作用。此外,分割放射治疗未能显示足够的抑制异位促红细胞生成素的产生和预防不完全切除后的复发。相比标准的放射治疗，放射外科被认为能达到更好的控制，尤其是对富血管性的良性肿瘤。放射外科的优势在于相对的非侵袭性，有能力针对很小的肿瘤，以及相比外科手术放射外科的并发症发生率较低。最大的国际多中心研究中，例患者的处肿瘤，治疗后3年，5年，10年的局部控制率分别为92%，89%和79%；治疗后3年，5年，10年的总体生存率分别为为94%，90%，和74%。许多研究报告治疗后5年的无进展生存率PFS为%，尽管这些研究，由于患者队列病例数量少，随访期短，可能是有局限性的。VHL相关病变由VHL基因功能缺失突变引起的Von-hippelLindau病是一种常染色体显性肿瘤综合征，与中枢神经系统血管母细胞瘤，胰腺、肝脏和肾脏囊肿，内淋巴囊肿瘤、肾细胞癌和嗜铬细胞瘤有关。尽管在VHL患者中，血管母细胞瘤是一个关键的发现，有70-80%的患者的血管母细胞瘤不属于VHL病。负相关因素要强大得多;60-80%的VHL病患者在他们的一生中最终会进展出现中枢神经系统血管母细胞瘤；小脑病变最为常见，占VHL病死亡患者的47.7%。在作者的分析中，可观察到，相比散发的病变，VHL病相关的病变在放射线外科治疗时，病变往往较小，这可以用VHL病患者受到更密切的监测，肿瘤被发现要早得多来解释。虽然作者个人的病人分析不能识别出VHL状态是否会影响肿瘤进展有统计学上的差异，先前的研究的单变量分析表明VHL相关病变会得到较好的控制，可能与较小的肿瘤大小和治疗体积有关。这可以部分解释为方法上的局限性，在那些可以获得个人数据的缺乏病变进展的研究中就有这种情况，难以将进展与任何临床变量联系起来进行统计分析。因为VHL相关病变往往在病程早期被发现，通常是无症状的，必须考虑这些肿瘤究竟是否适合治疗或监测。与VHL的自然病程相关的血管母细胞瘤以前曾被描述过，表现为双相生长模式（biphasicgrowthpattern），呈阶段性生长（periodsofgrowth）(平均13±15个月)，接着呈阶段性静止（periodsofquiescence）(平均25±19个月)。虽然与双相模式相比，线性和指数性增长模式（Linearandexponentialgrowthpatterns）相对少见，但也已经得到报道。双相增长模式的病理生理学和进展出现症状性疾病，部分原因是促红细胞生成素（erythropoietin）和缺氧诱导因子（HypoxiaInducibleFactor）1α或2α的表达。在一项研究中，19例VHL患者，处肿瘤，41%的患者尽管有影像学检查表明处在肿瘤生长间期，但仍出现症状。45%的病变最终形成肿瘤，而在最初的筛选MRI影像中并未出现。因此，多项研究表明单纯放射影像学进展并非治疗指证。此外,一项研究表明33%的无症状肿瘤接受放射外科治疗后的长期随访中显示肿瘤进展。然而，一项研究表明这有助于及时治疗新发现的VHL病灶，尤其是在脑干和深部小脑等关键部位，胜过等病变增大或引起症状时才治疗。因此,进行病例对照研究了解早期治疗无症状病变的效果是特别需要的。临床监测与干预VHL病患者，应每年对中枢神经系统血管母细胞瘤进行筛查，推荐对所有患者从10岁开始进行全神经轴MRI扫描。尽管一般建议只对出现症状的病灶进外科手术和/或药物干预，重要的是，要考虑到一些病人在观察间隔期内，可能会进展出现不可逆转的神经系统功能缺失。有些因素可以预测症状进展，病人可能表现出这些特征，需要进行密切观察。在对例VHL病患者处肿瘤的大型前瞻性研究中，依赖病灶位置的中的大小可以预测肿瘤的症状进展。肿瘤直径4.0mm，脑干肿瘤直径为4.0mm，脊髓病变直径4.5mm会出现症状，敏感性和特异性分别为78%/96%，53%/92%，和78%/95%。病变的绝对大小，和生长速度也无法预测症状出现。尽管对肿瘤特点与症状起病、不可逆转的神经功能缺失之间的关系尚不清楚，一般认为无症状的肿瘤需要接受观察，治疗的主要指征是出现症状。放射外科副反应与放射外科相关的并发症通常不会同时发生在治疗时，而通常是迟发的。23项研究报告与放射外科治疗相关的副反应不良事件，发生率从0-50%(中位数3.1%)。是最常见的副反应包括脑积水、放射性坏死、瘤周脑水肿、头痛、恶心和呕吐。在一项研究中,术后放射性坏死的危险是与所治疗的肿瘤受照剂量和体积呈正相关的。这和作者个人对病人的分析是一致的，副反应发生与边缘剂量高，个体肿瘤体积有关。大多数与颅内压增高相关的并发症可使用类固醇激素治疗，严重病例出现梗阻性脑积水可行脑室-腹腔分流治疗。也有报道在放射外科治疗后使用贝伐单抗（Bevacizumab）治疗放射性坏死。囊性病变带有囊性成分的肿瘤通常更为复杂。囊肿扩大，结节状肿瘤产生液体，或最终放射外科治疗无效的肿瘤，需要手术切除缓解症状。之前的研究表明，血管母细胞瘤伴有囊性病变的结果通常不太有利。在一项对32例患者的74处肿瘤的研究中，8例患者存在囊性病变，治疗后1年，3年，5年，实体肿瘤的无进展生存率PFS分别为98,98和94.9%，而有囊性病变的肿瘤的无进展生存率则分别为88.9,76.2和61%。其他的一些研究也已报道囊性病变有进展的趋势，需要进行与抢救性治疗，总体上不适宜接受放射外科SRS治疗。Huntoon等对瘤周囊性病变的自然病程进行了研究。例患者的个瘤周囊性病变，平均随访期7年，41.4%的囊性病变出现症状，或出现新的迅速增大的囊性病变，与研究进组时患者有较大的囊性病变病灶、病灶位置（如小脑）、和神经症状进展有关。有症状的囊性病变也存在的囊性病变大小与对应的肿瘤的大小的平均比值显著较大(小脑3.4倍，脊柱3.5倍)。放射影像上的囊性病变进展也属于常见的发现，有50%的囊性病变观察随访1.5年出现进展，72.3%在随访3年内出现得进展。59%的囊性病变被观察到2年的进展足以会引起症状。立体定向囊性病变囊的引流可能是必要的，以便肿瘤的实体部分对放射外科治疗有效应。毕竟放射外科不能立即有效减少占位效应，缓解压迫症状。其他研究也证明，可使用32P腔内辐射以改善局部控制来治疗难治性囊行病变。应用放射外科治疗囊性病变是喜忧参半的。Kano等已经报道对9例患者中4例混杂的囊实性肿瘤的患者应用放射外科治疗后，显示放射外科靶区体积进展，4例中有3例最终需要进行囊肿引流或手术切除。虽然手术切除仍然是对囊性肿瘤的决定性治疗手段，放射外科治疗较小囊性病变的效用是有限的，尽管现在对囊变大小的截值还不清楚。尽管缺乏随机试验和前瞻性研究数据，普遍的研究支持使用放射外科治疗难以手术切除的血管母细胞瘤。但仍然存在几个问题，例如放射外科在治疗无症状的肿瘤中的作用，放射外科作为一种非侵袭性替代性治疗针对的是手术切除仍是主要治疗方式的肿瘤，以及放射外科在影像学上和症状控制方面的长期疗效。由于放射外科具有相对非侵袭性的性质，和即使对大的肿瘤也能足以控制肿瘤的能力，放射外科无疑将是神经外科医生全副武装治疗（armamentariumagainst）血管母细胞瘤和其他类似颅内病变时的重要工具。伽玛刀张南大夫
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